子宮頸惡性腫瘤相關基因的研究進展

賈穎娜

（蘇州市立醫院東區婦產科，江蘇 蘇州）

0 引言

子宮頸惡性腫瘤是女性中僅次于乳腺癌發病的惡性腫瘤，以子宮頸鱗狀細胞癌最為常見，約70%-80%，次之為腺癌，其他類型并不常見[1]。在中國，宮頸癌的發生率及死亡率仍較高。現已明確的研究表明，高危型人乳頭瘤病毒感染，特別是16、18 型別的感染是造成宮頸惡性生物學表型的明確致病因素[2]，隨著宮頸癌疫苗的產生及上市，對于宮頸癌的預防及發病率的影響有著重要的意義。有研究表明，確實存在非HPV 感染的宮頸惡性腫瘤，提示除HPV 感染外，還存在其他因素參與宮頸癌的發生[3]。宮頸癌的發生過程是多因素、多基因共同作用的結果，其中一些基因的突變、抑癌基因的失活、原癌基因的激活等因素引起信號分子通路異常改變，這些變化過程即宮頸癌發生、發展的生物學基礎，如C-MYC、PTEN、microRNAs、HuR、PP32 等因子[4]，因此篩選出高靈敏性、高特異性的相關基因，從分子水平上研究宮頸癌的惡性生物學行為，對于宮頸癌的早期診斷、治療、評估預后、制定相關化療方案及推動基因靶向治療有著重大的意義，本文就近年來宮頸癌中研究熱門相關基因做一綜述。

1 原癌基因

1.1 HPV16 型E6、E7 基因，高危型HPV 感染是宮頸病變及宮頸癌發生的必要條件，99.7% 的宮頸癌患者中可以檢測到HPV 感染的存在，50%以上的患者可以檢測到HPV16感染[5]。HPV 是種DNA 病毒，可以在鱗狀上皮細胞的細胞核內復制，HPV16 型E6、E7 基因表達的E6、E7 蛋白通過宿主p53 蛋白和pRb 結合,使p53 和pRb 蛋白失活,引起細胞周期調控失控而發生永生,從而導致宮頸上皮細胞的惡性增生[6]。有研究對宮頸病變中HPV16 基因進行測序發現，HPV16 型E6、E7 基因變異與宮頸病變的進展存在相關性[7]。HPV 疫苗已經在臨床中開始應用，但其作為預防性疫苗并沒有治療性作用，意味著對于已經感染的患者并無功效，對于HPV 治療來說，E6 和E7 蛋白可以作為一個突破口，作為治療疫苗的候選抗原。

1.2 C-MYC 是真核細胞mRNA 翻譯起始過程中的轉錄調控蛋白，作為原癌基因參與許多生物學功能，可以促進或者抑制靶基因的轉錄發揮作用，可以激活細胞周期蛋白，從而促進細胞增殖及惡性轉化，也可以抑制一些生長基因表達，解除對細胞永生化的限制[8]，因此在細胞增殖和惡性轉化中起著關鍵作用。在宮頸癌中C-MYC 基因常擴增并過表達狀態與宮頸癌的發生發展密切相關[9]。有研究表明，C-MYC 蛋白在宮頸癌組織表達水平高于正常宮頸組織，在高臨床分期及低分化的宮頸癌中陽性率更高，提示該蛋白的表達對于宮頸癌的惡性生物表型起著至關重要的作用，并隨著宮頸癌的進展，表達增加，促進宮頸癌的惡性生物學行為[10]。

2 抑癌基因

2.1PTEN 基因名為磷酸酶及張力蛋白同源基因，位于第10 號染色體，具有雙特異性磷酸酶活性，是一種抑癌基因。相關研究發現，其在多種惡性腫瘤組織中表達下調[11-13]。PTEN 基因編碼的PTEN 蛋白可以調節細胞生長周期、誘導細胞凋亡、抑制腫瘤細胞生長、侵襲、轉移等作用，還可以參與生成血管，抑制腫瘤生長，對細胞中的信號因子產生廣泛作用[14]。有研究表明，PTEN 基因在宮頸癌中的表達與宮頸癌的組織學分級、臨床分期、浸潤深度、淋巴結轉移相關，與年齡及腫瘤大小無關，宮頸癌轉移與PTEN 基因受抑制有一定的關聯性[15]，提示PTEN 基因表達缺失可能是宮頸癌發生的重要事件，與其關系密切，但其在宮頸癌中是單獨事件還是與其他因子共同作用，及其中具體的機制如何發揮作用還需要進一步的實驗去揭示。

2.2microRNAs(miRNAs)微小RNA 是一類內源性非編碼蛋白的、長度約為18-25 個核苷酸的小RNA,在轉錄后水平調控靶腫瘤基因的表達[16]，從而在腫瘤發生發展中起著重要作用。microRNA 主要定位在人類l、14、17、19 號和X 染色體上, 在染色體中集中分布于3’非轉錄區(3’UTR)、內含子、外顯子、基因間區域以及非蛋白編碼區[17]。在宮頸癌中，大多數microRNA 位于內涵子區域，少量分布于3’UTR，隨著對宮頸癌發病機制的進一步研究，發現miRNAs 在宮頸癌中表達異常，在宮頸癌的發生及發展過程中發揮抑癌作用，與靶基因3’UTR 結合，抑制mRNA 翻譯抑制，調控靶基因表達，影響宮頸癌細胞增殖、遷移、凋亡、細胞能量代謝等過程[18-20]。與正常宮頸組織中的miRNAs相比，宮頸癌組織中下調miRNAs 可以影響眾多腫瘤相關靶基因的表達[21]，從而影響宮頸癌細胞的增殖、遷移，抑制癌細胞的凋亡，因此，進一步挖掘miRNAs 影響的靶基因有助于深入了解miRNAs 在宮頸癌中發揮的作用。

3 小結

宮頸癌的發生發展是伴隨著多種基因激活、失活、外界各種因素參與的綜合復雜的過程，目前的治療方式還是以手術及放化療為主[22,23]，而放化療對于腫瘤細胞及正常組織細胞均有殺傷作用，故如何精準的靶向治療，就需要研究宮頸癌的發病機制及在疾病進展中相關基因如何發揮作用，信號通路如何運行，隨著分子生物學及腫瘤學的發展，人們逐漸意識到腫瘤相關基因在宮頸惡性生物學特征中扮演著重要的作用[24，25]。還有一些基因研究證實與HPV 感染有一定關聯，進一步深入研究其相關性，有助于在分子層面上研究治療性HPV 疫苗，協助宮頸病變的治療，實現防治結合[26,27]。目前研究各種腫瘤相關基因在宮頸癌中的表達情況，以期待為宮頸病變的預測、宮頸癌的早期診斷、早期治療、預后判斷及靶向治療提供新的思路。宮頸癌的基因研究對于未來臨床應用有著至關重要的作用。