轉移性膀胱尿路上皮癌藥物治療的研究進展

龐子森，張天禹

（桂林醫學院附屬醫院泌尿外科，廣西 桂林）

0 引言

膀胱尿路上皮癌是一類對化療藥物敏感的癌癥[1]，對于轉移性膀胱尿路上皮癌（metastatic urothelial carcinoma，MUC）患者，基于順鉑的聯合化療（mito-mycin, vincristine, doxorubicin hydrochloride, cy-clophosphamide, MVAC 方 案或gemcitabine, cisplatin, GC 方案）是其一線化療方案，目前已被證明可獲得較好的緩解率和生存獲益[2，3]。研究表明，使用標準的一線化療方案治療的MUC 患者，其總生存期（overall Survival，OS）為12-15 個月，最終都會出現病情進展，且部分使用一線化療藥物治療的患者不良反應大，嚴重影響生活質量[3]。同時，MUC 患者通常合并有其他并發癥，如腎功能不全等，導致全身化療的療效受到影響，療效明顯降低。近年來，針對MUC 的藥物治療上取得了一定的進展，如新的靶向藥物、化療藥物及免疫治療藥物等的出現，使MUC 患者得到更精準的治療，延長了生存期，提高了患者的生存質量。

1 靶向治療

1.1 纖維細胞生長因子受體3（fibroblast growth factor receptor 3，FGFR3）抑制劑

FGFR3 的改變，包括基因異常擴增和基因突變/ 融合（mut/fus）是膀胱尿路上皮癌發生的重要環節，在 60% 的非肌層浸潤尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）和 50% 的肌層浸潤性 UC 中均可以觀察到 FGFR3 信號通路異常，表現為突變、過表達或二者均存在[4]，因此FGFR3 基因可能成為MUC 靶向治療的新靶點。B-701（Vofatamab）是一種特異性針對FGFR3 的抗體，可以同時抑制野生型和突變受體的激活信號。2018 年美國臨床腫瘤協會（American society of clinical oncology, ASCO）初步公布該藥ⅠB 期研究結果。19 例患者接受了B-701 與多西他賽聯合治療，1 例完全緩解，2 例部分緩解，疾病控制率中位數為63.2%，無進展生存期(progression-free survival, PFS) 中位數為3.25 個 月，OS中位數為6.87 個月；13 例野生型患者中，1 例部分緩解，疾病控制率中位數為53.8%， PFS 中位數為2.37 個月，總生存期中位數為5.32 個月；6 例FGFR3 mut/fus 患者中，1 例完全緩解，1 例部分緩解，疾病控制率中位數為83.3%，無進展生存期中位數為6.56 個月，總生存期中位數更長（隨訪20 個月未達到）[5]。該研究顯示FGFR3 mut/fus 型患者接受B-701 聯合多西他賽聯合治療后有較好的生存獲益。2019 年ASCO報告其Ⅱ期臨床試驗納入存在FGFR3 mut/fus 型患者，分為2 個試驗組( 每組各21 人)，分別進行B-701 聯合多西他賽的聯合治療和B-701 單藥治療，兩組的中位隨訪時間分別為2.6 個月和5.1 個月，治療后出現反應的時間為3.5 個月和4個月， PFS 中位數分別為未達到和4 個月， 6 個月的疾病控制率分別為27%和21%[6]。通過ⅠB /Ⅱ期臨床試驗無論是Vofatamab 單用還是與多西他賽聯用，患者生存期均有提高，且治療后出現的不良事件發生率低；接受過各種其他治療的患者，B-701 單藥治療仍可以獲得緩解，當然，這還需要通過進一步III 期臨床對照研究進一步證實，目前B-701 已被FDA 授予快速通道資格，用于治療攜帶FGFR3 突變的晚期或轉移性膀胱尿路上皮癌患者。

1.2 抗血管生成抑制劑

長期以來，血管內皮生長因子一直被認為是癌癥治療中的天然靶標，通過阻斷為腫瘤細胞輸送營養所必需的血管，從而破壞腫瘤細胞，這種方法在腫瘤學中的幾種疾病環境中已被證明是有效的。血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）1 和2 及其配體（包括VEGF-A，-B，-C 和-D）是腫瘤血管生成的重要介質，對研究膀胱尿路上皮癌的發病機制和進展至關重要，表皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 受體上調與侵襲性UC 亞型相關，阻斷VEGF 蛋白與血管連接有助于通過減緩血管生成和供體腫瘤的血液供應來抑制腫瘤生長。VEGF 受體2 與VEGF 誘導的腫瘤血管發生密切相關，阻斷該通路可能獲得生存獲益。較新的靶向VEGFR 抗體，如Ramucirumab，已開發出對VEGFR-2 具有高度特異性，并且能夠勝過VEGF-A，-C 和-D 與受體的結合[7]，一項VEGFR-2 抑制劑Ramucirumab Ⅲ期研究中，納入（含有鉑類化療方案結束后24 個月或更短時間內復發的患者允許使用一種免疫治療；在接受鉑類化療后14 個月或更短時間內進展）的530 名患者中，多西紫杉醇聯合Ramucirumab 組患者PFS 中位數為4.1 個月, 客觀緩解率（objective response rate, ORR）達到24.5%，部分緩解率（partial remission rate, PRR）為20.4%, 完全緩解率（complete remission rate, CRR）為4.2%，而多西紫杉醇單藥組患者PFS 為2.8 個月，ORR 為14% ，PRR 為1.4%，CRR 為4.2%[8]。結果表明多西紫杉醇聯合Ramucirumab 組較單用多西紫杉醇單藥組延長了局部晚期或MUC 患者的PFS。此外其 3 級或以上毒副作用事件比較無統計學差異，這項研究表明了Ramucirumab 對MUC有效，可為MUC 的治療提供了新的選擇。

1.3 抗體藥物偶聯物

抗體藥物偶聯物（antibody drug conjugate，ADC）是一種將靶向腫瘤細胞的單克隆抗體與具細胞毒性的活性物質偶聯的新型藥物。理想的ADC 以腫瘤特異性抗原為靶點，可以特異性地作用于腫瘤細胞，避免或減少正常細胞的藥物暴露。SG（sacituzumab govitecan）[8]是由靶向Trop-2（尿路上皮細胞高表達的蛋白）的單克隆抗體和伊立替康的活性代謝產物SN38 組成。2017 年研究公布了SG 用于膀胱尿路上皮癌的早期數據，ORR36%，中位PFS 時間達7.1 個月[9]。2019 年公布了SG 作為轉移性膀胱尿路上皮癌二線（+）治療藥物I/II 期臨床試驗的結果。有研究結果表明，SG 對于MUC 患者均有明顯獲益，耐受性好，且對于免疫抑制劑治療失敗及內臟轉移的患者也是一種較好的選擇。

1.4 表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)抑制劑

人表皮生長因子受體（human epidermal growth factor receptor，HER）家族由四種受體酪氨酸激酶組成：HER-1（Erb-B1 或EGFR），HER-2（Erb-B2 或Neu），HER-3（Erb-B3）和HER-4（Erb-B4）[10]。HER-2 跨膜酪氨酸激酶受體沒有已知的天然配體，而是通過與HER 家族的其他成員二聚化來激活多種細胞存活途徑。靶向HER-2 / neu 的藥，例如曲妥珠單抗，是HER-2 / neu 陽性乳腺癌分子靶向治療的主要藥物。研究表明在尿路上皮癌中，該受體有出現擴增和突變，TCGA（The Cancer Genome Atlas）數據報告頻率為9%，其他一些臨床系列報道在尿路上皮癌樣本中表達高達45%。另有一些小樣本研究HER-2 抑制劑在膀胱癌中的應用。值得注意的是，針對曲妥珠單抗聯合吉西他濱，卡鉑和紫杉醇的安全性和有效性的II 期臨床試驗。

2 免疫治療

免疫治療是近年來MUC 藥物研究的熱點，2016 年至2017 年期間，兩種PD-1 抑制劑（pembrolizumab 和nivolumab）和三種PD-L1 抑制劑（atezolizumab，avelumab和durvalumab）被批準用于MUC 的二線治療。到目前為止，已經發布了pembrolizumab 和atezolizumab 對MUC 患者治療的III 期臨床試驗結果[11]。KEYNOTE-045，納入542 例經治療的尿路上皮癌患者按比例隨機分配為兩組，分別接受Pembrolizumab 或者紫杉醇、多西他賽、長春氟寧的常規化療，結果顯示pembrolizumab 的OS（10.3 vs 7.4 個月），危險比HR = 0.73（95% CI: 0.59-0.91，ORR（21.1 vs 11.4%）和安全性（3/5 級不良事件15 vs 49.4%）[12]。Pembrolizumab治療可使患者OS 較化療獲益更多。而pembrolizumab 組與化療組的腫瘤PFS 比較差異無統計學意義。

3 新型化療方案

MUC 標準化療方案為基于順鉑的GC 方案或MVAC 方案。順鉑的腎毒性較大，部分腎功能損害或是基礎狀態較差的患者不能耐受以順鉑為基礎的化療方案，而選用吉西他濱聯合卡鉑方案（GemCb）。雖然GemCb 方案腎毒性較GC 方案降低，但仍存在較大的不良反應，包括粒細胞缺乏癥和血小板減少等。相對于使用順鉑與卡鉑方案，吉西他濱聯合奧沙利鉑方案（GemOx）的副反應顯著降低。有文獻顯示，MUC患者使用GemQx 方案治療，ORR 為47%-60%，療效較好。

4 小結

轉移性膀胱尿路上皮癌的治療任重而道遠，目前治療方案以順鉑為中心的聯合化療、免疫治療及靶向治療為主，以提高生存質量、延長生存期、精準治療為目的。以順鉑為基礎的化療已被證明可為患者獲得較好的反應率和生存獲益，但化療的不良反應較大，如何選擇最佳的治療方案值得進一步研究。近年來轉移性膀胱尿路上皮癌免疫治療及靶向治療的成功振奮人心，免疫治療藥物及靶向藥物層出不窮。如何挑選出合適的受益人群，找到精確的分子靶點，對患者進行個體化的治療是未來探索的方向。