阿爾茨海默病治療現狀

潘信義

（柳州市人民醫院醫療保健一病區，廣西 柳州）

0 引言

阿爾茨海默病(alzheimer’s disease，AD)是一種進展緩慢的神經退行性疾病，是癡呆癥的主要原因。其發病率不斷攀升，加拿大一項針對神經系統疾病的建模研究顯示，預估到2031 年，全球老年癡呆癥的患病率將增加2 倍，這也從側面反映了全球老齡化嚴重。預估到2050 年，AD 患病率將增加4 倍。本文旨在歸納目前AD 的防治策略，供臨床醫師提供參考。

1 飲食、行為治療

WHO 提出的人類健康四大基石“合理膳食、適量運動、戒煙限酒、心理平衡” 是防治的基本原則。飲食和生活方式的干預對AD 的治療可起到至關重要的促進作用。現將目前的非藥物治療總結如下。

1.1 膳食均衡

研究發現,吃得健康均衡可以降低大腦退化風險。提倡地中海式飲食對大腦有利, 研究結果表明，多種營養素聯合比強調攝入某種營養素更能減低AD 的發病風險和改善其認知功能。地中海飲食亦被證實可減緩認知功能減退的進程。

1.2 戒煙限酒

吸煙和酗酒都會損傷大腦。 吸煙會加速血管的老化,在血管中形成斑塊,增加腦卒中和心肌梗死的風險;長時間過量飲酒會造成酒精中毒, 導致認知功能障礙。 特別說明的是,適度飲酒對人體有益,如紅酒,具有改善血液循環、抗氧化的作用。但是不可過量。

1.3 適度運動

規律的運動鍛煉可使人體各系統器官產生一系列適應性變化。研究認為，血管性危險因素的存在，特別是心房纖維性顫動、高血壓、缺血性心臟病，不僅影響AD 發病率，而且對AD 病理發展進程有很大影響。運動鍛煉提高腦血流量，運動鍛煉促進血管重建及再生，運動鍛煉促進血管內皮信號轉導及神經再生，運動干預可緩解癡呆患者的抑郁癥狀，并降低其死亡率。美國運動醫學學院(American college of sport medicine，ACSM) 推薦老年人每周5d 進行中強度的有氧運動每次不少于30min、每周3d 進行高強度有氧運動每次不少于20min。

1.4 參與活動

團體回憶療法，團體回憶療法正是基于AD 疾病的特點，協助患者在回憶中尋找自己，更好地應對生活中的改變。團體回憶療法是在社區護士以及相關專業人員指導下進行，具體內容包括藝術、烹飪、物理再現的記憶等，2h ／次，1 次／周。團體回憶療法可以協助患者去發現生活的意義，接受自己患病以來生活能力以及身體機能的改變，使之認識到隨著認知能力的下降，這一改變使患者的生活質量也相應提高。

1.5 音樂輔助治療

音樂不僅可以用于陶冶情操、讓人身心舒暢,還可用于放松身體, 增加潛在的愉快事件, 已被證明可以刺激大腦，具備對大腦的可塑性。近年來音樂治療在臨床的應用越來越廣泛,有文獻報道音樂治療對焦慮、抑郁、睡眠障礙、認知障礙有明顯改善作用。

2 藥物治療

2.1 膽堿酯酶抑制劑

目前，美國批準用于AD 治療的三種ChEIs 分別是donepezil（多奈哌齊）、galantamine（加蘭他敏）和rivastigmine（卡巴拉汀）。Tacrine 是第一個批準用于AD 治療的ChEI，但由于其肝毒性，美國已經禁用。AD 患者認知功能損害與膽堿能功能降低有關。ChEIs 通過與乙酰膽堿酯酶結合并抑制其功能，從而恢復膽堿能通路，并輕度抑制丁基膽堿酯酶，從而增加突觸的乙酰膽堿水平，可能可延長乙酰膽堿的生理作用。

2.1.1 多奈哌齊

多奈哌齊于1996 年在美國批準上市，它是一種可逆的、非競爭性的ChEI。它在肝臟中代謝，但半衰期很長，年輕志愿者中約60h，老年患者中約100h。目前，多奈哌齊適應證包括輕度、中度和重度AD，劑型包括腸溶片和口腔崩解片。多奈哌齊的不良事件主要為胃腸道反應，23 mg/d 比10 mg/d不良事件發生率更高。

2.1.2 卡巴拉汀

卡巴拉汀是一種中效、偽不可逆、非競爭性的ChEI，它同樣可抑制BuChE。2000 年被FDA 批準用于治療輕、中和重度AD。與多奈哌齊和加蘭他敏不同的是，卡巴拉汀不經過肝臟代謝，因此更適合于腎臟或肝臟功能障礙的患者。卡巴拉汀劑型包括口服膠囊、口服溶液和透皮貼劑。貼劑9.5 mg/24 h 和每日口服6 mg2 次，藥物暴露量相似，但貼劑最大濃度（maximum concentration，Cmax）和最小濃度（minimum concentration，Cmin）間的波動比口服制劑小，因此，貼劑更加安全和耐受。當貼劑貼在上背部、胸部或上臂時，藥物暴露量最高；腹部或大腿，藥物暴露量下降約20-30%。

2.1.3 加蘭他敏

加蘭他敏是一種短效、可逆、競爭性的ChEI, 2001 年被美國批準用于輕至中度AD。加蘭他敏有三種劑型：緩釋膠囊、片劑和口服液，它們的藥代動力學略有不同。ER 膠囊和片劑在0-24 h 濃度- 時間曲線下面積和Cmin 具有生物等效性; 然而，ER 膠囊的Cmax 降低了25%，Cmax 在給藥后4.5-5.0h，而片劑的Cmax 在給藥后7.0-8.0h。片劑的生物利用度與口服制劑相當。

ChEIs 最常見的不良反應為胃腸道紊亂。

2.2 NMDA 受體拮抗劑

美金剛胺是NMDA 受體拮抗劑，于2003 年被批準用于治療中重度AD，在輕度AD 患者中未顯示受益。美金剛胺可以阻斷過量的谷氨酸刺激NMDA 受體，從而抑制下游的鈣超載和氧化應激。突觸間隙的低效清除導致突觸大量堆積的谷氨酸，而異常的谷氨酸積累會導致NMDA 受體的過度激活，進而導致慢性興奮性中毒，這可能與AD 患者的神經元損傷和認知功能障礙相關。多項研究針對美金剛胺對認知、綜合評分和功能的影響，雖然結果混雜[1], 但總體證據支持美金剛胺用于治療中重度AD，而不用于輕度AD。在兩項meta分析中，與安慰劑相比，美金剛胺療法對AD 患者的整體功能有益。美金剛胺最常見的不良反應(1%-10%)包括便秘、頭暈、頭痛、高血壓和嗜睡[2]。

2.3 聯合使用ChEIs 和NMDA 受體拮抗劑

多項試驗評估了美金剛胺和ChEIs 的聯合用藥[3-5]，結果提示具有協同作用。2014 年批準將美金剛胺和多奈哌齊組合以膠囊形式用于中至重度AD。歐洲神經病學會進行的meta 分析發現，證據支持中重度AD 患者聯合治療優于單藥治療，包括情緒行為、認知功能和整體方面，但對日常生活活動未觀察到受益。一項長期觀察研究表明，與ChEI 單藥治療相比，美金剛胺和ChEI 聯合使用可延緩認知功能的下降。

2.4 替代療法

總之，沒有足夠的證據支持常規使用其他藥物對AD 有利，包括消炎藥、銀杏、維生素E、賽來吉林、雌激素、戊酮昔芬林或他汀類藥物。

2.5 正在研發的藥物

近年來，針對AD 病理生物過程的藥物相繼出現。這些疾病修飾療法旨在減緩AD 的進展，而不是僅僅針對其癥狀。目前，針對淀粉樣蛋白級聯的III 期臨床試驗包括，β-secretase 1 抑制劑和β-secretase 1 調節劑旨在減少淀粉樣蛋白，anti-amyloid 抗體和主動免疫療法的抗體旨在增加淀粉樣蛋白的清除。然而，迄今為止，這些藥物的III 期試驗均失敗，包括bapineuzumab、solanezumab 和verubecestat等[6-8]。其他研發的藥物包括靶向tau 途徑的藥物（tau 聚集抑制劑或anti-tau 抗體）或其他靶標（例如酪氨酸激酶抑制劑，晚期糖基化終產物抑制劑受體）[9]。

3 其他治療

3.1 神經干細胞移植

近年來,神經再生理論的發展和干細胞體外分離及培養的成功,為神經退行性疾病的治療提供了一個嶄新的視野,尤其是神經干細胞(neural stem cells，NSCs)在 AD 的治療上發揮了關鍵的作用[10]。細胞移植治療可以從根本上解決AD神經細胞丟失的問題。近十幾年來,NSC 移植治療AD 取得了令人歡欣鼓舞的成績,但只停留在動物實驗階段,NSC 移植治療AD 患者鮮有報道。要想進一步推進臨床治療,還有大量工作亟待解決[10]。

3.2 中藥

已有多項藥效學研究支持黃連解毒湯等清熱解毒類方用于 AD 癡呆的治療,并且具有多靶點和多環節的調節作用,如抗炎、抑制免疫反應、抗氧化及清除自由基的作用、抑制乙酰膽堿酯酶活性的作用、對β 淀粉樣蛋白和tau 蛋白毒性的干預作用等[11-13]。清熱解毒法常被用于治療癡呆中晚期或癡呆的精神性行為癥狀[14]。

3.3 腦深部電刺激術(deep brainstimulation，DBS)

一項研究初步提示DBS 治療重度AD 患者早期是有效的，而開機程控時采用具有測試計算、記憶、情緒、生理功能的方案是保證起療效的重要環節[15]。

目前尚無改變病情的抗AD 治療，在深入闡明AD 發病機制之前，開發新療法和優化治療仍是一個挑戰。在緩解AD 進展的藥物問世之前，對癥藥物的使用仍是臨床主流。其次，疾病修飾療法不可能完全預防癥狀，因此，也不可能只用疾病修飾療法治療AD。AD 確診后盡早開始治療，越早越好，并實時監測患者的病情進展。早期診斷和適當的疾病管理可能具有重要的意義。