應(yīng)激、炎癥、p11與抑郁癥關(guān)系的研究進(jìn)展

馬旭霞，袁勇貴

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009； 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 心理精神科，江蘇 南京 210009)

抑郁癥(major depressive disorder, MDD)是一種常見(jiàn)的致殘性精神疾病，世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)到2030年MDD將會(huì)成為全球疾病負(fù)擔(dān)第1位[1]。到目前為止，“單胺假說(shuō)”主導(dǎo)了MDD病理生理機(jī)制的觀點(diǎn)，選擇性5- 羥色胺再攝取抑制劑類(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)抗抑郁藥則作為治療MDD的一線用藥。但MDD患者對(duì)抗抑郁藥的無(wú)反應(yīng)率在30%～50%之間，這對(duì)基于“單胺假說(shuō)”的MDD經(jīng)典治療策略提出了挑戰(zhàn)[1]。越來(lái)越多的研究證據(jù)表明，慢性應(yīng)激和炎癥所致下丘腦- 垂體- 腎上腺(hypothalamic- pituitary- adrenal, HPA)軸功能障礙及炎癥因子水平紊亂參與了MDD的病理生理，但是其下游機(jī)制尚未明確。近年來(lái)，神經(jīng)蛋白p11被認(rèn)為與MDD的發(fā)病及抗抑郁機(jī)制相關(guān)，而又有研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)激和炎癥可以影響p11表達(dá),這可能為慢性應(yīng)激和炎癥如何參與MDD的病理生理提供了一些證據(jù)。因此作者將相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行整理，綜述了應(yīng)激、炎癥、p11與MDD之間可能的關(guān)系。

1 應(yīng)激與抑郁

有研究[2]顯示，與健康對(duì)照者相比MDD患者通常在抑郁發(fā)作前經(jīng)歷了更多的應(yīng)激性生活事件，因此HPA軸功能障礙可能是MDD的發(fā)病機(jī)制之一。一般情況下，糖皮質(zhì)激素主要受HPA軸及負(fù)反饋機(jī)制調(diào)節(jié)保持正常水平，然而慢性應(yīng)激導(dǎo)致MDD患者的HPA軸功能亢進(jìn)從而使皮質(zhì)醇(一種糖皮質(zhì)激素)水平慢性升高，這在伴有精神病性癥狀的MDD患者中更為常見(jiàn)[3]。生理狀態(tài)下，較低水平的皮質(zhì)醇通常與皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)等腦區(qū)相互作用，以促進(jìn)情緒和認(rèn)知調(diào)節(jié)[2]。應(yīng)激發(fā)生時(shí)，糖皮質(zhì)激素的急性釋放能增強(qiáng)心血管功能，抑制機(jī)體生長(zhǎng)、繁殖和免疫炎癥反應(yīng)，然而糖皮質(zhì)激素的慢性升高對(duì)健康有害[2]。例如，皮質(zhì)醇慢性分泌過(guò)多會(huì)激活色氨酸2、3- 雙加氧酶導(dǎo)致色氨酸耗竭，減少5- 羥色胺(5- hydroxytryptamine, 5- HT)并增加神經(jīng)毒性物質(zhì)合成[4]；過(guò)量糖皮質(zhì)激素會(huì)導(dǎo)致富含糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor, GR)的前腦(尤其是海馬)和邊緣系統(tǒng)的樹(shù)突萎縮、神經(jīng)發(fā)生抑制以及神經(jīng)毒性加劇從而產(chǎn)生情緒和認(rèn)知障礙[5]。此外長(zhǎng)期應(yīng)激可使免疫系統(tǒng)對(duì)具有抗炎作用的糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生抵抗從而造成免疫炎癥失衡[6- 8]，HPA軸及免疫系統(tǒng)的過(guò)度激活可降低GR的數(shù)量及功能[9]，進(jìn)一步使糖皮質(zhì)激素的負(fù)反饋機(jī)制受損造成炎癥- HPA軸惡性循環(huán)，過(guò)高水平的皮質(zhì)醇和炎癥因子最終導(dǎo)致神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)受損、功能障礙[7]。因此有研究表明GR拮抗劑米非司酮可有效治療伴有精神病性癥狀的MDD，并且可能是雙相情感障礙患者的認(rèn)知增強(qiáng)劑[3]。

2 炎癥與抑郁

現(xiàn)有證據(jù)表明，一些MDD患者即使在沒(méi)有軀體疾病的情況下也會(huì)出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，因此炎癥可能參與了MDD的發(fā)病機(jī)制。有研究[6,10]顯示，與健康對(duì)照者相比MDD患者的外周血白細(xì)胞介素 (interleukin，IL)- 1β、IL- 6、腫瘤壞死因子- α(tumor necrosis factor- α，TNF- α)和干擾素- γ(interferon- γ，IFN- γ)等炎癥細(xì)胞因子、趨化因子、急性期蛋白、黏附分子及炎癥介質(zhì)水平升高。由于外周和中樞之間的互通性，外周炎癥因子可激活大腦膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)一步導(dǎo)致炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[11]。有研究[12]顯示MDD患者死后扣帶回和海馬中膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)和代謝發(fā)生變化，額葉皮質(zhì)中促炎細(xì)胞因子、趨化因子基因表達(dá)增加。促炎細(xì)胞因子一方面激活HPA軸增加皮質(zhì)醇的合成，另一方面激活色氨酸2、3- 雙加氧酶和吲哚胺2，3- 雙加氧酶導(dǎo)致色氨酸降解為具有神經(jīng)毒性的N- 甲基- D- 天冬氨酸、喹啉酸和3- 羥基犬尿氨酸，同時(shí)色氨酸耗竭使得5- HT合成減少，最終導(dǎo)致神經(jīng)炎癥及神經(jīng)退化，造成情緒和認(rèn)知障礙[7, 13]。因此有研究[13- 15]表明非甾體抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs)、細(xì)胞因子抑制劑等抗炎藥單用或者作為輔助用藥具有一定抗抑郁效果，而抗抑郁藥也具有部分抗炎作用。考慮到MDD的異質(zhì)性，免疫失調(diào)現(xiàn)象可能只存在于特定的MDD亞型中并且其炎癥因子譜不盡相同[16]，因此抗炎藥與抗抑郁藥的協(xié)同作用可能具有特異性。

3 p11與抑郁

p11(也稱為S100A10、神經(jīng)生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)蛋白42、依鈣蛋白Ⅰ輕鏈和膜聯(lián)蛋白Ⅱ輕鏈)是S100蛋白家族的一員，廣泛分布于腦、心、胃腸道、腎、肝等多個(gè)器官[17]，p11在大腦皮層、海馬、伏隔核、下丘腦及中縫核團(tuán)等多個(gè)腦區(qū)表達(dá)[18]。研究發(fā)現(xiàn)抑郁模型鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮層(medial prefrontal cortex, mPFC)中p11mRNA及蛋白水平下調(diào)[8, 19]，MDD自殺患者死后前額葉皮層(prefrontal cortex, PFC)、海馬和杏仁核中p11mRNA水平下調(diào)[20- 21]。為確定p11在MDD病理生理學(xué)中的作用，研究者對(duì)小鼠進(jìn)行基因敲除及過(guò)表達(dá)研究，他們發(fā)現(xiàn)p11基因敲除小鼠表現(xiàn)出抑郁樣行為，而p11過(guò)表達(dá)小鼠可逆轉(zhuǎn)上述行為[18]。與之類似的是應(yīng)用SSRIs抗抑郁藥行抗抑郁治療，可增加抑郁模型鼠額葉皮質(zhì)和海馬的p11水平并改善抑郁樣行為[8, 19, 22- 23]，同樣經(jīng)歷過(guò)抗抑郁治療的MDD患者死后額葉皮質(zhì)中p11表達(dá)增加[12]。由此Warner- Schmidt等[24]認(rèn)為p11是MDD病理生理及抗抑郁治療的關(guān)鍵因素，前腦神經(jīng)元中p11更是SSRIs抗抑郁藥發(fā)揮抗抑郁作用所必須的。

關(guān)于p11參與MDD的發(fā)病及抗抑郁機(jī)制，目前有以下研究：已發(fā)現(xiàn)p11存在于前腦某些神經(jīng)元上與5- HT受體1B(5- HT receptor 1B, 5- HT1BR)、5- HT4R[18]和谷氨酸(glutamate, Glu)受體[8, 25]相互作用從而調(diào)節(jié)5- HT能和Glu能信號(hào)通路，影響神經(jīng)發(fā)生；此外p11與腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain- derived neurotrophic factor, BDNF)的互相作用可調(diào)節(jié)突觸可塑性、影響神經(jīng)發(fā)生[23, 26]。

在MDD的診斷或治療方面，由于腦組織不易獲取，因此臨床上可檢測(cè)外周血白細(xì)胞中p11水平，以確定是否可以作為MDD的生物標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照相比，MDD或雙相情感障礙患者的外周血單核細(xì)胞中p11mRNA水平升高[21, 27- 28]，帕金森病伴發(fā)MDD患者的外周血白細(xì)胞中p11蛋白水平較高[29]。然而也有與之相反的結(jié)果[17]，可能的原因是MDD的異質(zhì)性及樣本量不同。這些數(shù)據(jù)可能表明，MDD患者外周血白細(xì)胞中p11水平與抑郁癥狀呈正相關(guān)，而這個(gè)假設(shè)與大腦中p11表達(dá)截然相反，因此p11可能在中樞和外周存在雙向調(diào)節(jié)。

4 應(yīng)激、炎癥影響p11

根據(jù)上述研究可以得出：慢性應(yīng)激及炎癥是MDD發(fā)病機(jī)制中的上游促發(fā)因素，而p11是與神經(jīng)遞質(zhì)傳遞及神經(jīng)發(fā)生相關(guān)的下游關(guān)鍵蛋白。因此應(yīng)激和炎癥可能會(huì)影響p11表達(dá)，雖然具體機(jī)制尚未明確，但已有一些研究分別對(duì)它們之間的聯(lián)系進(jìn)行了探究。

4.1 應(yīng)激影響p11

Seo等[8]發(fā)現(xiàn)慢性束縛應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致小鼠mPFC中Glu能神經(jīng)元上p11丟失并產(chǎn)生抑郁樣行為，而p11過(guò)表達(dá)或抗抑郁治療可以逆轉(zhuǎn)上述結(jié)果，由于mPFC的錐體神經(jīng)元可投射到海馬、伏隔核、下丘腦等與應(yīng)激相關(guān)的幾個(gè)腦區(qū)，因此mPFC中Glu能神經(jīng)元上p11通過(guò)調(diào)節(jié)Glu傳遞影響情緒回路來(lái)改善應(yīng)激性抑郁。由此可見(jiàn)應(yīng)激的確可影響大腦p11表達(dá)，與應(yīng)激密切相關(guān)的糖皮質(zhì)激素可能是主要的影響因子。已有研究從分子層面上解釋了糖皮質(zhì)激素影響p11表達(dá)的具體機(jī)制：Zhang等[30]表明創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)患者死后PFC中p11mRNA水平升高，PTSD模型鼠中也有類似結(jié)果，為此他們進(jìn)一步研究了p11在PTSD病理生理中的分子機(jī)制，結(jié)果表明糖皮質(zhì)激素激活的GR通過(guò)與p11啟動(dòng)子中的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件相互作用，增加了小鼠PFC及海馬中p11的表達(dá)。Svenningsson等[18]認(rèn)為此種情況下前腦p11水平的上調(diào)可能是一種生理反應(yīng)，通過(guò)提高大腦p11水平來(lái)增加對(duì)5- HT的敏感性從而抵消抑郁癥狀。隨后Su等[28]發(fā)現(xiàn)與大腦p11水平相反，PTSD患者外周血白細(xì)胞中p11mRNA水平下調(diào)，說(shuō)明了不同組織之間p11表達(dá)存在差異性。而之前提到MDD患者體內(nèi)p11水平的變化與PTSD患者恰好相反，說(shuō)明p11在兩種疾病中的表達(dá)差異可能與其病理生理有關(guān)：創(chuàng)傷性應(yīng)激可急性升高PTSD患者血漿皮質(zhì)醇水平，進(jìn)而介導(dǎo)大腦p11表達(dá)；而慢性應(yīng)激導(dǎo)致MDD患者體內(nèi)皮質(zhì)醇水平長(zhǎng)期紊亂、GR敏感性下降，從而降低大腦p11水平。

4.2 炎癥影響p11

除了應(yīng)激對(duì)p11的影響，也有研究探討了炎癥與p11之間的關(guān)系。Svenningsson等[31]研究表明MDD患者外周血T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和單核細(xì)胞中均有p11表達(dá)且單核細(xì)胞中含量最高，經(jīng)西酞普蘭有效治療后自然殺傷細(xì)胞和單核細(xì)胞中p11水平下降。這一證據(jù)間接表明了免疫炎癥與p11之間存在某種聯(lián)系[32]，MDD患者外周血炎癥因子及p11水平可能與抑郁癥狀呈正相關(guān)，但經(jīng)抗抑郁有效治療后降低。當(dāng)然還有研究直接探討了炎癥對(duì)p11的影響。Perez- Caballero等[33]發(fā)現(xiàn)深部腦刺激治療所致局部急性炎癥反應(yīng)可誘導(dǎo)MDD患者相應(yīng)腦區(qū)p11表達(dá)，但電極植入后使用抗炎藥會(huì)減弱早期抗抑郁反應(yīng)。由此可見(jiàn)炎癥確實(shí)與p11相關(guān)，雖然目前尚不清楚具體哪種炎癥因子以何種機(jī)制影響p11表達(dá)，但是相關(guān)研究一直在進(jìn)行。

Warner- Schmidt等[24]研究表明，給抑郁模型小鼠腹腔急性注射細(xì)胞因子INF- γ和TNF- α可以增加額葉皮質(zhì)中p11蛋白的水平并改善抑郁樣行為，而p11基因敲除小鼠則沒(méi)有這種現(xiàn)象，這提示INF- γ和TNF- α的抗抑郁樣作用是由皮層神經(jīng)元中p11介導(dǎo)的，此外他們還發(fā)現(xiàn)西酞普蘭通過(guò)升高額葉皮質(zhì)中INF- γ和TNF- α水平來(lái)增加p11表達(dá)從而發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)，而NSAIDs可抑制西酞普蘭的上述作用。有研究發(fā)現(xiàn)IFN- γ通過(guò)直接作用于p11基因啟動(dòng)子上的IFN- γ結(jié)合位點(diǎn)調(diào)節(jié)p11表達(dá)，從而增加突觸生長(zhǎng)、增強(qiáng)神經(jīng)發(fā)生[24]。而TNF- α可通過(guò)間接刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞增加BDNF產(chǎn)生[34]，從而進(jìn)一步促進(jìn)神經(jīng)元上p11表達(dá)[23]。此外亞慢性腹腔注射IL- 1β可增加小鼠PFC與海馬中p11mRNA和5- HT1BR的水平[35]，但是具體機(jī)制尚不明確。相反，慢性腹腔注射IFN- α使小鼠在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)和懸尾試驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間增加，小鼠海馬或扣帶回中p11、5- HT1BR和5- HT4R水平顯著下調(diào)，同樣長(zhǎng)期使用IFN- α治療可使人產(chǎn)生精神癥狀，如抑郁、焦慮和認(rèn)知障礙[36]。

綜合以上研究，炎癥因子可能通過(guò)直接或間接的方式調(diào)節(jié)大腦p11水平從而導(dǎo)致抑郁或發(fā)揮抗抑郁作用，但是具體的炎癥因子及機(jī)制尚不明確。上調(diào)或下調(diào)大腦p11水平的炎癥因子可能截然不同或者部分相同，如果同一炎癥因子參與以上兩種過(guò)程，這可能是由于局部腦區(qū)的炎癥因子水平不同[18]。因?yàn)橛凶C據(jù)表明，不同濃度及持續(xù)時(shí)間的IL- 1β可以增加或減少神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平從而對(duì)下游靶細(xì)胞產(chǎn)生營(yíng)養(yǎng)或毒性作用[37]。由此可見(jiàn)短期內(nèi)炎癥因子水平增加可能上調(diào)大腦p11從而發(fā)揮抗抑郁作用，長(zhǎng)期高水平的炎癥因子則產(chǎn)生相反作用，MDD患者外周血炎癥因子水平不同程度的升高也可能是抑郁代償或失代償?shù)囊环N反應(yīng)。有研究表明脂多糖誘導(dǎo)的抑郁模型大鼠血清皮質(zhì)酮水平升高，海馬GR及p11mRNA水平下降，因此慢性炎癥可通過(guò)影響皮質(zhì)酮及GR導(dǎo)致p11表達(dá)降低[38]，而抗抑郁藥的使用可增加GR及p11mRNA水平[17]。因此，由炎癥與HPA軸之間的交互作用可以得出以下結(jié)論：慢性炎癥及應(yīng)激可導(dǎo)致MDD患者體內(nèi)炎癥因子和皮質(zhì)醇水平長(zhǎng)期升高從而使得大腦p11表達(dá)下調(diào)、外周血白細(xì)胞中p11表達(dá)上調(diào)，關(guān)系見(jiàn)圖1。因此Cao等[39]認(rèn)為對(duì)MDD患者早期進(jìn)行炎癥水平檢測(cè)很重要，高炎癥水平患者在第一時(shí)間聯(lián)用抗炎藥物可提升抗抑郁藥的治療反應(yīng)。最近一項(xiàng)meta分析表示抗炎藥可以輔助SSRIs抗抑郁藥發(fā)揮更好的抗抑郁療效，短期使用不會(huì)增加副作用的風(fēng)險(xiǎn)[14]。但有研究[40]表明，不同NSAIDs和SSRIs抗抑郁藥聯(lián)用的療效和安全性不同。Warner- Schmidt等[23]發(fā)現(xiàn)不僅NSAIDs會(huì)阻斷西酞普蘭通過(guò)升高小鼠額葉皮質(zhì)中p11水平發(fā)揮的抗抑郁作用，而且抑郁癥序貫治療(sequenced treatment alternatives to relieve depression)研究也顯示NSAIDs會(huì)干擾西酞普蘭的療效。另外Seo等[19]發(fā)現(xiàn)NSAIDs單用或者與艾司西酞普蘭聯(lián)用可以不同程度地上調(diào)抑郁模型小鼠的海馬p11水平并改善抑郁樣行為，但與單用艾司西酞普蘭相比效果較差。由此可見(jiàn)NSAIDs與SSRIs抗抑郁藥可能通過(guò)不同機(jī)制調(diào)節(jié)大腦p11水平從而介導(dǎo)抗抑郁作用，二者合用可能會(huì)因MDD的異質(zhì)性及用藥時(shí)間的長(zhǎng)短產(chǎn)生協(xié)同或拮抗作用，但由于以上實(shí)驗(yàn)樣本與設(shè)計(jì)不同，結(jié)果可能存在偏差，因此還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，慢性應(yīng)激和炎癥所致皮質(zhì)醇和炎癥因子水平失調(diào)對(duì)p11的調(diào)節(jié)參與了MDD的發(fā)病機(jī)制，GR拮抗劑可能對(duì)MDD患者治療有效，但是相關(guān)的研究較少，所以GR拮抗劑的抗抑郁作用需要在更多MDD患者中去證實(shí)，根據(jù)目前較多的研究來(lái)看，抗炎治療可能是一種有效的抗抑郁治療方法。既往研究表明神經(jīng)蛋白p11在MDD的發(fā)病及抗抑郁機(jī)制中扮演著重要角色，因此深入研究慢性應(yīng)激和炎癥對(duì)p11的影響可能有助于MDD的抗抑郁治療。以下關(guān)于應(yīng)激及炎癥影響p11的一些問(wèn)題未來(lái)需進(jìn)一步闡明：(1) 影響p11的炎癥因子類型及其機(jī)制尚未明確，未來(lái)需深入研究。(2) 在探討炎癥細(xì)胞因子與p11關(guān)系的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，不同研究分別采取急性與慢性的給藥方式，但沒(méi)有研究同時(shí)關(guān)注急性和慢性給藥的結(jié)果，后續(xù)應(yīng)當(dāng)探究一下兩種給藥方式是否會(huì)對(duì)p11產(chǎn)生不同影響。(3) NSAIDs單用或與SSRIs抗抑郁藥聯(lián)用對(duì)p11的影響及其機(jī)制還需深究，這可能對(duì)MDD的抗炎治療有一定指導(dǎo)意義。(4)目前有關(guān)炎癥和應(yīng)激影響p11的研究較少，有些結(jié)論可能證據(jù)不足，考慮到炎癥與HPA軸的交互作用，同時(shí)關(guān)注MDD患者或抑郁模型動(dòng)物中炎癥因子、皮質(zhì)醇(酮)及p11水平的變化可能對(duì)提高抗抑郁療效具有重要意義。