哮喘和抑郁共病的潛在機制

Ashok Thapa, 張鈺群，袁勇貴

(1.東南大學附屬中大醫院 心理精神科，江蘇 南京 210009； 2.南京中醫藥大學 護理學院，江蘇 南京 210023)

哮喘是一種慢性呼吸系統炎癥性疾病，以氣管支氣管系統阻塞和氣道高反應性為其典型特征[1]，臨床癥狀包括反復發作的呼吸短促、喘息、咳嗽、黏液分泌過多和胸悶[2]。截至2006年，全球人口中約有3億人患有哮喘[3]，僅2015年就有39.71萬人死于哮喘[4]，可見哮喘已成為嚴重危害人類健康的公共衛生問題[5]。目前，哮喘仍是不治之癥，對癥狀的正確管理是哮喘治療過程中的關鍵環節，有效的疾病管理可以顯著提高生活質量，降低發病率和醫療費用[6- 7]。值得關注的是，哮喘患者常伴有多種并發癥，并發癥的存在加重了哮喘的嚴重程度[8]。精神障礙與哮喘的相關研究[9- 12]提示，抑郁癥和哮喘患者關系尤為密切。例如，成年哮喘患者患抑郁的風險是非哮喘患者的2.09倍[13]；同時，抑郁患者患哮喘的風險是非抑郁組的1.91倍[14]。哮喘和抑郁的高共患率提示它們之間可能存在某些共同的發病機制。同時，兩種疾病的共存也加重了其嚴重程度，導致了哮喘控制不佳、住院時間延長、藥物使用時間延長、生活質量下降甚至出現自殺傾向[15- 16]。因此，作者從免疫途徑、內分泌途徑、神經化學、遺傳學、神經影像和心理因素等方面同哮喘和抑郁的關聯(圖1)作一綜述，以明確其共同的生物學機制。

作者使用以下詞組的不同組合在PubMed數據庫進行搜索，包括重度抑郁癥、哮喘、抑郁癥、病理生理學、遺傳學、免疫通路、神經化學、功能磁共振(functional magnetic resonance imaging, fMRI)和心理因素。對檢索到的文章按照標題和摘要進行了篩查，與主題相關的文章將被完整地閱讀，并在本文中進行了引用。

1 生物學機制

1.1 免疫途徑

以往研究提示炎癥在哮喘和抑郁共病中發揮至關重要的作用[17]。哮喘是一種炎癥性疾病，肥大細胞、嗜酸粒細胞和固有淋巴細胞等免疫細胞在其發病過程中發揮重要作用。氣道炎癥的發生和發展過程中肥大細胞激活，嗜酸細胞和T淋巴細胞增多，致使促炎細胞因子增加[18]，而循環中促炎細胞因子和高敏感性C反應蛋白(C- creative protein, CRP)的增加會引發全身炎癥反應[19- 20]。

值得關注的是，免疫反應在抑郁癥的發病中同樣扮演十分重要的角色。20世紀90年代抑郁癥即被報道為一種以細胞介導免疫激活為特征的炎癥性疾病[21]。研究發現各種炎癥細胞因子和抑郁癥狀之間存在顯著聯系，表明大腦與免疫系統之間存在雙向通路[22]。與健康受試者相比，抑郁癥患者外周血和腦脊液炎癥標志物的濃度更高，包括白細胞介素(interleukin, IL)- 1、CRP和單核細胞趨化因子[23- 25]。最近的一項系統綜述和薈萃分析也報告了升高的CRP和IL- 6水平與18 527名受試者更大的抑郁風險有關[26]。而炎癥反應在哮喘和抑郁中的共同作用提示兩者可能共享特定的炎癥通路[27]，未來的研究可以關注過敏反應相關細胞因子在抑郁中的作用，以明確兩者的潛在關聯機制。

1.2 內分泌途徑

哮喘和抑郁癥之間的關系可以通過下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic- pituitary- adrenal, HPA)軸來解釋[28- 29]。例如，部分研究者認為圍產期經歷過應激的母親，其后代患哮喘的風險顯著增加[22]。HPA軸是應激系統的重要組成部分，哮喘炎癥過程中釋放的促炎細胞因子可引起應激系統的激活[29- 30]。相反，哮喘患者的HPA軸活性和(或)反應性也可能降低[31]，例如，HPA軸在成人哮喘患者中的功能并沒有被抑制[32]。

此外，壓力和負面情緒也會使炎癥介質增加[21]。抑郁相關的研究提示抑郁和HPA軸功能障礙相關，與非抑郁癥患者相比，抑郁癥患者的皮質醇等應激激素水平顯著增加，而抑郁癥患者對環境造成的壓力也會產生過度反應[33- 34]。這些發現共同提示炎癥細胞因子和HPA軸活性作為哮喘伴發抑郁的生物學指標極具前景。因此，探索哮喘患者氣道炎癥、HPA軸和抑郁之間的關聯可能是未來研究的重要方向。

1.3 神經化學

既往研究[35]發現，神經肽在炎癥性疾病中扮演著十分重要的角色。呼吸相關的研究[36]指出肺中存在大量的神經肽，而這些神經肽同時參與了氣道的調控。神經肽可以調節氣道的各種功能，包括支氣管和血管肌張力、氣道分泌、微血管通透性和炎癥細胞功能[36- 37]。非腎上腺素能非膽堿能(non- adrenergic- non- cholinergic)神經是氣道的主要抑制神經通路，刺激該通路可導致支氣管擴張[38]。各種研究[39- 41]表明，神經肽是一種納米級神經遞質。作為支氣管擴張劑，血管活性腸肽和組氨酸蛋氨酸肽較為常見。在哮喘的發生發展過程中，炎癥細胞中的酶發生快速分解導致支氣管反應過度。此外，在感覺神經中發現的神經肽，如速激肽(包括P物質和神經激肽A)和降鈣素基因相關肽也具有促炎癥作用，如果它們由感覺神經末梢的軸突釋放，也可能導致哮喘的發生[42]。速激肽由免疫細胞釋放，通過與神經激肽(Neurokinin, NK)1和NK2受體相結合參與調節氣道神經源性炎癥[43]。同時，神經肽作為神經遞質和神經調節劑也參與了情緒控制和應激反應[44]。例如，血清素作為一種單胺神經遞質，同時參與了哮喘和抑郁癥的發生[45- 46]。血清素直接影響氣道、中樞神經系統和免疫系統，在呼吸系統疾病和情緒障礙中發揮著重要作用[47]。

1.4 遺傳學

哮喘是一種基因和環境相互作用的疾病，其雙生子研究表明，哮喘遺傳比例為25%～80%[48]。重要的是，家族研究發現了哮喘和抑郁之間的關系，表明抑郁使家庭成員患哮喘的風險增加[49]。Wamboldt等[50]報道，嚴重的青少年哮喘患者的親屬情緒障礙發生率顯著增加。新近研究[51- 52]也表明，患有哮喘的兒童，其父母的心境障礙患病率也顯著增加。一項芬蘭的雙生子研究為哮喘和抑郁的關聯提供了直接證據，表明哮喘和抑郁的高共患率是由于共同的遺傳因素所導致[53]。同時，抑郁相關的重要因子也被證實在哮喘中發揮重要作用，例如腦源性神經營養因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)[54- 57]、神經肽S受體1(neuropeptide S receptor- 1)[58]和5- 羥色胺轉運體(serotonin transporter)[59]。一項針對法國老年人的研究表明，哮喘增加了患抑郁的風險，而且哮喘和抑郁癥之間的關聯隨著5- 羥色胺載體基因多態性S等位基因數量的增加而加強[60]。此外，哮喘患者BDNF與NPSR1的相互作用增加了抑郁的風險[61]。

1.5 神經影像學

近年來，fMRI技術快速發展，該技術已被廣泛應用于神經生物學研究。哮喘和情緒相關的研究發現，參與情緒調控的重要神經環路(腦島、前扣帶回等)在哮喘中同樣具有十分重要的作用[62- 64]。首先，腦島可以通過影響內分泌-應激反應來調控炎癥過程[65]。其次，腦島作為大腦的“中心”攜帶著與呼吸困難有關的信息，并與情緒有關的重要神經結構有很強的解剖學關聯[62,66- 68]。例如，伴發抑郁的哮喘患者與不伴抑郁的患者相比，右側腦島的自發活動顯著降低[69]；左腹側前腦島和左側顳中回的功能連接顯著增加，且能夠有效區分抑郁與非抑郁的哮喘患者[70]。上述重要腦區同樣出現在抑郁癥的神經影像學研究中，參與抑郁癥患者的執行、記憶和情緒處理功能[71]。

1.6 社會心理因素

社會心理因素可以通過多種途徑關聯哮喘和抑郁。多年來，人們普遍認為情緒壓力會激活或加重急性和慢性哮喘癥狀[72]。大多數哮喘患者對其自身癥狀通常會存在非真實的感知，即當他們預期哮喘癥狀可能要發生時就會放大自身感知從而誘發哮喘的發作。遺憾的是，這些錯誤的感知可以直接影響免疫和呼吸功能，從而加重哮喘[73]。因此，哮喘患者往往表現出強烈的負面情緒，哮喘的發作與情緒密切相關[74]。此外，父母或人際沖突的經歷也與哮喘的發展有關[75]。近期研究[76]表明，在哮喘、身體疾病和睡眠障礙的鑒別診斷中應將兒童期虐待考慮在內。同樣，早期虐待、消極的生活事件、低水平的社會經濟狀況和家庭收入也在抑郁癥發生中發揮重要作用[77]。

2 討論和結論

哮喘和抑郁共病十分常見，對個人、家庭和社會產生了巨大影響。同時患有哮喘和抑郁的患者其生活質量顯著降低[78- 79]；哮喘控制能力差、生活方式緊張的哮喘患者以及父母或人際沖突的患者患抑郁癥的風險更高[80]。研究共同提示遺傳易感性、應激等環境因素、神經生化、免疫、內分泌和神經環路是哮喘和抑郁共病的重要病理機制。盡管目前尚未發現特定的遺傳變異肯定與哮喘和抑郁共病風險有關，但與5- 羥色胺能途徑和BDNF等神經源性生長因子相關的基因在探討共病的遺傳機制中極具優勢[81]。其次，心理生理機制是哮喘和抑郁共病的重要因素，而炎癥途徑則將哮喘與抑郁更加緊密地聯系在一起。再次，神經肽通過對HPA軸的調控參與哮喘和抑郁的共病。最后，腦島、顳上回、雙楔前葉和額上回的功能異常也與哮喘和抑郁共病緊密相關。盡管我們對哮喘和抑郁共病的機制有了進一步的認識，但其潛在機制尚未清晰，仍需更多研究來明確。

哮喘和抑郁共病的患者疾病預后較差，早期篩查診斷該類患者尤為重要。由于治療抑郁癥可以降低哮喘發病率、改善患者疾病預后、提高生活質量，因此，該類患者急需一份詳細的診治指南，其中包含遺傳和影像研究的成果及全球合作支持的標準治療方案，從而使哮喘和抑郁共病的患者可以得到及時診治，以減輕個人和社會的疾病負擔。