圍產期不同時期性激素及炎性因子水平變化對抑郁狀態的影響

張雪麗，陳靜，楊鳳姣，夏光源，鄒濤

(1.貴州醫科大學附屬醫院 精神科，貴州 貴陽 550001； 2.臨沂市精神衛生中心 精神科，山東 臨沂 276002)

孕產期是女性患抑郁癥的高危時期，DSM- V將孕期至產后4周內出現的癥狀稱為圍產期抑郁(perinatal depression，PND),而世衛組織將危險期延長至產后12個月。目前認為PND指在妊娠期或產后1年內發生的一種輕微或嚴重的抑郁障礙，包括妊娠期抑郁和產后抑郁[1- 3]。PND普遍存在，人群的發病率為10%～15%[4]。眾所周知，嚴重精神障礙給社會造成了一定的危害，但PND所造成的社會危害也不容忽視， PND患者容易變得敏感、多疑、神經質，可能出現傷害自身的行為，PND加重甚至會出現傷嬰、殺嬰及自殺的嚴重危險行為[5]。

越來越多的學者對PND發病機制產生了濃厚的興趣，研究者作了大量探索，證明PND發生的原因與產婦的生物學因素、心理因素和社會環境等有關。生物學因素主要包括孕期體內神經內分泌激素的劇烈變化，如雌激素、孕激素、皮質醇水平，下丘腦- 垂體- 腎上腺軸(HPA軸)的改變等等，隨著對精神免疫學研究的深入，在基因、分子以及細胞水平上形成了多種假說，其中包括激素、神經遞質以及炎性因子之間存在密切聯系，對機體免疫、應激與炎癥反應起到關鍵作用，其發病機制尚未闡明[6]。Leffgelman等[7]研究表明,PND也是一種免疫炎癥反應。

雌二醇(estradiol，E2)是最重要的雌激素，其不僅參與了機體的生殖發育及相關活動，還參與了調節情緒反應、認知、學習記憶、行為等中樞神經系統相應功能，與精神神經系統疾病有重要關系。何青等[8]研究表明，E2水平在孕早期、孕晚期、產后1周和產后42 d 4個時間點，抑郁組和非抑郁組之間差異有統計學意義，并提示低雌激素水平及其孕期波動可能與PND發生相關。孕酮(progesterone，P)在生物體內也具有神經活性，對神經遞質系統起到調節作用，進而對情緒變化、學習、記憶等產生影響。脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)同雌激素的關系密切，研究發現脫氫表雄酮硫化物(dehydroepiandrosterone sulfide，DHEA- S)也涉及應激相關反應，對調節神經系統和免疫穩態有重要作用。學者們發現DHEA可通過影響γ- 氨基丁酸(γ- aminobutyric acid，GABA)受體來影響情緒，高水平的DHEA可調節糖皮質激素，從而減少焦慮失眠癥狀[9]。Schiller等[10]綜合許多學者的研究后提出產后抑郁的波動易感促發模式，認為抑郁癥狀的發作與分娩時E2和P水平的快速變化(撤退)相關，對激素撤退敏感、易感的女性才容易發生產后抑郁癥狀。

孕婦在9個多月的妊娠期間，來自孕早、中、晚期不同階段的應激源所致妊娠反應是有所不同的，而產后抑郁的發作與免疫相關疾病在病因上有相似之處。其中血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及其受體- 1(vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR- 1)、胎盤生長因子(placental growth factor，PLGF)與抑郁癥發生機制的研究越來越受到人們的關注[11- 15]，但有關研究PND與炎性因子方面的文獻報道甚少。

目前對PND的發生機制仍然存在許多問題尚未解決。從妊娠到產后的各個時期激素的變化與抑郁最終產生有何聯系？炎性因子在PND的發生中會起作用嗎？是否和激素共同作用影響PND的發生？因此，本研究在前期研究的基礎上繼續進行相關研究，探討圍產期不同時點性激素及炎性因子水平變化對孕產婦抑郁狀態的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究納入2016年12月至2017年12月在貴州醫科大學附屬醫院產科門診進行保健，并且妊娠期及產后愿意配合的孕產婦。本研究納入標準：既往個人及家屬無精神病史及無精神活性物質濫用史，圍產期無嚴重器質性疾病、內分泌系統疾病(如甲亢、心臟病、糖尿病、肝病等)及免疫系統疾病。初中以上文化程度，能正確理解量表內容以便能順利進行評定。對孕早期(11～12周末)、孕中期(24～27周末)、孕晚期(37周～分娩前)、產后(42～48 h)進行4次篩選評估。

采用的量表為一般情況調查表：在產科及精神心理科專家的指導下，參閱大量文獻制定相關調查情況，于孕早期第1次填寫該表，用來了解患者的社會人口學資料和既往健康狀況。抑郁情況采用愛丁堡產后抑郁量表(Edinburgh postnatal depression scale，EPDS)進行評估：該量表是目前被廣泛應用的量表，內容包括10個項目，有心境、情緒、樂趣、悲傷、自責、抑郁、哭泣等條目，得分越高抑郁程度越重。研究發現，當EPDS得分≥9分為臨界值篩查產后抑郁時，其靈敏度是88%，特異度是50%[16]。當EPDS得分≥13分為臨界值時，適用于重度抑郁患者的篩查，而輕度或重度程度的抑郁患者可以以9或者10分為臨界值[17]。所以本研究以EPDS得分≥9分為臨界值跟蹤篩查圍產期抑郁狀況。

1.2 方法

1.2.1 研究時期和分組方法 在孕早期(11～12周末)、孕中期(24～27周末)、孕晚期(37周～分娩前)、產后(42～48 h)，采用一般情況調查量表、EPDS對所有參加研究的孕產婦進行追蹤量表評分，以EPDS得分≥9分為臨界值評出抑郁和非抑郁情況，從整個圍產期分組時，以4個時期中至少出現1次EPDS得分≥9分為標準，出現1次EPDS得分≥9分為PND組，EPDS得分<9分為非PND組。跟蹤調查期間，轉至外院產期保健、流產、早產、孕產期出現其它內科系統疾病等的孕產婦排除研究對象之外。

1.2.2 檢測指標及檢測方法 檢測各時期血清E2、P、DHEA、VEGF、VEGR- 1、PLGF的水平。追蹤采取前3次的上午9:00左右及產后42～48 h空腹肘靜脈血5 ml，靜置凝固20 min，離心20 min(3 000 r·min-1、4 ℃)分離出血清，密封保存于-80 ℃冰箱中待檢。統一采用ELISA方法測定，經稀釋、加樣、配液、洗滌、顯色、測定等步驟測出孕產婦血清E2、P、DHEA、VEGF、VEGR- 1、PLGF的水平。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 圍產期各個時期的抑郁發生情況

最終完成量表測定及樣本采集的研究對象共37人，其中完成4次完整樣本測定的25人，3次的11人，2次的1人(因樣本處理時受損)。根據臨界值將各時期進行分組，分別為孕早期抑郁組(9人)、孕早期非抑郁組(27人)；孕中期抑郁組(11人)、孕中期非抑郁組(26人)；孕晚期抑郁組(12人)、孕晚期非抑郁組(24人)；產后抑郁組(4人)、產后非抑郁組(30人)。得出圍產期各個時期的抑郁發生情況：孕早期抑郁的發生率是25.0%，孕中期為29.7%，孕晚期為33.3%，產后為11.8%。本研究結果同既往報道[18- 21]相符。

2.2 PND組和非PND組間性激素和炎性因子水平比較

37名孕產婦中，PND組19人，非PND組18人。PND組和非PND組相比，4個時期所測各指標差異均有統計學意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組不同時期各指標間的相互比較

PND組各指標水平均在孕晚期最高，其中E2、P、DHEA、VEGF、PLGF水平與孕早期及孕中期各自水平比較差異具有統計學意義，VEGFR- 1水平同孕早期水平比較差異具有統計學意義(P<0.05)。PND組P、DHEA、VEGF、PLGF水平在孕晚期最高，其中P、VEGF、PLGF水平與孕早期及孕中期各自水平比較差異具有統計學意義，DHEA水平僅與孕中期比較差異有統計學意義(P<0.05)。E2、VEGFR- 1水平在產后最高，E2水平與孕早期及孕中期E2水平比較差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

孕晚期PND組E2水平為(207.72±23.71)pg·ml-1，非PND組E2水平為(190.72±24.42)pg·ml-1，PND組高于非PND組，兩組間比較差異有統計學意義(t=-2.138，P=0.041)。該時期其它各指標兩組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

從表2和圖1對比得出：各指標水平隨時間不斷波動變化，在各個時間存在水平差異，這種波動變化可能對PND的發生存在一定影響。(1) E2、P水平PND組較非PND組波動范圍大，特別是在孕晚期時達到最高峰，與孕早期存在明顯差異。P水平非PND組與孕早期及孕中期水平比較差異均有統計學意義。(2) DHEA、PLGF水平非PND組較PND組波動范圍大，在孕晚期達到最高峰，但PND組晚期水平與孕早期、孕中期比較差異均有統計學意義，非PND組只與孕早期比較差異有統計學意義。(3) VEGF水平PND組和非PND組在產前波動范圍不大，但在產后PND組波動較大，產后兩組水平較孕早期及孕晚期有差異。(4) VEGFR- 1水平在整個圍產期時間和組間存在交互作用，當PND組水平升高時非PND組水平反而下降，在整個圍產期存在波動。

表2 PND組和非PND組不同時期各指標比較

2.3 不同時期各指標與EPDS得分的相關性分析

將每名孕產婦EPDS評分總得分以及該時期所測得的E2、P、DHEA、VEGF、VEGFR- 1、PLGF的值互相作相關性分析，孕晚期E2水平與EPDS得分具有相關性(r=0.361，P=0.042)，兩者呈正相關，即E2水平越高EPDS得分就越高。見表3。

表3 各時期各指標與EPDS得分的相關性分析

2.4 孕晚期各指標與E2水平的關系

孕晚期E2水平和EPDS得分具有相關性(r=0.361，P=0.042)，故將E2水平作為因變量，其余各指標水平作為自變量，行相關線性回歸分析，結果表明，孕晚期VEGF、PLGF水平與E2水平之間有相關性(P<0.05),VEGF水平和E2水平呈負相關(r=-0.353)，PLGF水平和E2水平呈正相關(r=-0.659)。見表4。

表4 孕晚期E2水平與其它各指標的關系

3 討 論

本次研究發現，各檢測指標在4個時期均存在差異，但PND組或非PND組各指標在不同時期兩兩比較時卻不同，說明各指標在不同時期波動范圍不同。既往關于雌孕激素對PND影響的研究結果不一致，李春曉[22]研究表明產后抑郁情緒的發生與產后雌孕激素含量的變化呈正相關關系，并由此推測產后抑郁的發生與產后雌孕激素的劇烈下降有一定關系。而何艷瓊[23]則認為，產前產后E2和P水平與PND的發生并沒有關系。國外研究結果也不一致，Osborne等[24]研究發現，孕中期P水平每增加1 ng·ml-1，患產后抑郁的可能性降低63%。而Jahangard等[25]研究表明，產前12周的低P和高DHEA水平可作為產后抑郁的生物學標記[25]。因此，我們推測出現這種不同結果的原因和Schiller提出的產后抑郁波動易感促發模式相關。

本研究從激素隨時間波動變化圖上看出，在孕晚期，PND組E2水平升高較非PND組較高較快，也提示妊娠期雌激素水平波動范圍越大抑郁發生的可能性就越大。并且國外研究也發現，即使圍產期各激素在正常范圍內，其激素在整個圍產期的波動也是促發易感人群發生抑郁的原因之一[26- 28]。通過我們前期陳靜等[29]對產前產后激素變化與抑郁相關性的研究也發現，在分娩前48 h抑郁組的雌激素水平高于非抑郁組，推測產后性激素水平下降過快是產后抑郁發病的可能原因之一。因在孕晚期各種激素達到最高峰，且伴隨著發生率的提高，因此我們推測孕晚期可能是PND的高發時期。

本研究發現VEGF、PLGF、VEGFR- 1水平的高低與EPDS評分均沒有相關關系。由此認為其與抑郁的發生可能沒有關系。因既往對VEGF與抑郁發生關系的研究常限于對抑郁動物模型的研究，臨床研究甚少且結論不一致，對PND的有關研究目前還未見報道。

本研究通過對孕晚期雌激素和其它指標相關分析結果表明：VEGF與E2呈負相關，PLGF與E2呈正相關。既往分別對性激素及炎性因子與抑郁情緒變化的研究[30- 32]較多，但對兩者是否共同作用引起情緒變化的研究甚少。有研究[30]表明，雌激素被認為是體液免疫的增強子,可對細胞的生長分化、炎癥反應的發生和進展等起到一定影響，但具體的作用機制還未完全明確。必須指出的是，雌激素具有潛在的促炎作用。雌激素β受體被選擇性抑制后，促炎癥反應基因的轉錄進而也被抑制，提示了雌激素β受體選擇性抑制劑具有一定的抗炎作用[31]。孕激素可以通過結合免疫細胞內受體從而調節某些特定基因表達，參與免疫系統的調節。雌孕激素具有協同作用，共同對免疫系統進行調控。從基因層面也有研究報道，雌激素可以通過 ERE基因使VEGF的表達上調，從而使VEGF水平升高[32]。而從VEGF對神經可塑性方面來講，其對大腦神經的保護性降低，進而引起抑郁的發生。

綜上所述，性激素與炎性因子在圍產期不同時期存在波動，對PND的發生可能有影響，在孕晚期，E2水平越高PND發生的可能性越大。