精神分裂癥患者自殺因素研究進展

張建標，呂欽諭，徐 健，易正輝

1. 上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心，上海201108；2. 江蘇省南通市第四人民醫院，南通 226005

精神分裂癥是一種嚴重的精神疾病，患者自殺風險較高。一項meta分析[1]顯示中國精神分裂癥患者自殺觀念的終生患病率達25.8%，而自殺死亡[2]的患者為5%，還有25%～50%的患者在一生中曾嘗試自殺。換言之，精神分裂癥患者的自殺傾向為一般人群的50～100倍，平均預期壽命比正常人短12～15歲，對個人、家庭產生極大影響，是其過早死亡的最主要原因。下面從精神分裂癥患者自殺相關危險因素、不同特征患者的自殺特點及干預方法的研究進展進行綜述。

1 精神分裂癥患者自殺相關危險因素

精神分裂癥患者自殺與很多因素有關，大多數研究認為陰性癥狀、椎體外系不良反應、童年創傷、吸煙、自知力、低智商與自殺有關，也有研究持相反觀點。

1.1 精神癥狀

一項流行病學調查[3]發現，精神病性癥狀與自殺有關；Goldblatt等[4]也認為，自殺是絕望地試圖逃離假想的敵人，這些恐怖狀態發生在各種各樣的精神病患者身上，常常與幻覺和妄想有關。自殺在偏執型精神分裂癥患者中發生的頻率是非偏執型精神分裂癥患者的3倍，其中陽性癥狀為主的自殺患者頻率是陰性癥狀為主患者的8倍。另一項隨機對照研究[5]提示幻覺、陰性癥狀對自殺意念有顯著預測作用，與自殺意念和計劃直接相關的唯一變量是幻覺和抑郁；幻覺與自殺觀念顯著相關，特別是貶低和傷害自我的內容或聲音；抑郁情緒則增加絕望感，與自殺關聯。盡管該研究結果顯示，被害妄想與自殺意念或自殺計劃沒有相關性，但它與結構模型中的焦慮有關；而焦慮與自殺意念和自殺計劃密切相關，因此可能通過間接途徑影響自殺行為。

1.2 藥物所致椎體外系不良反應

一項對4 000例首發精神分裂癥及相關障礙患者的回顧性研究[6]發現，錐體外系不良反應與自殺之間存在負相關關系，可能的原因是這類患者依從性高、抗精神病藥物劑量充足或多藥聯合，這類患者由于治療充足反而自殺風險更低。另一項橫斷面研究[7]則提示，自殺與抗精神病藥劑量無直接關系。

不用或停用抗精神病藥物或許才是增加自殺風險的危險因素。而伴隨高劑量而來的藥物不良反應，比如靜坐不能、抑郁，不僅不能防止患者自殺，還使患者出現暴力行為；即藥物劑量與自殺之間并非線性關系，而是倒“U”形曲線關系[8]。另外，相比于急性期患者多巴胺占有率需達到65%～80%，長期穩定的患者D2/3受體占有率僅需50%～60%，即長期穩定的患者并不需要太大的劑量，當出現椎體外系反應時可能增加自殺的風險。對于此類患者，抗精神病藥減量可在減少藥物不良反應的同時改善病情，減少患者自殺風險。

1.3 童年創傷

童年創傷與成年期精神問題有關，如抑郁、物質濫用及創傷后應激障礙等，不包括陽性癥狀[9]。精神分裂癥患者童年創傷發生率更高，包括性、身體及情感虐待、忽視和欺凌。與未受虐待的患者相比，受虐待者表現出更多的焦慮癥、抑郁癥等痛苦體驗及自殺傾向。一項20年的隨訪研究[10]中，曾遭受中/重度虐待的女性全因死亡率較未遭受虐待者更高，但相似關聯性在男性中并未觀察到。作者認為可能的解釋是女性和男性存在不同特征（如在壓力下過度釋放類固醇激素）及不同的應對策略導致的。一方面虐待升高了個體對精神障礙（如抑郁）的易感性，另一方面遭受童年期虐待的個體在面對壓力時，更可能選擇消極的行為（如濫用藥物等）。在另一項回歸分析[11]中，未發現童年創傷與自殺的明顯相關性（可能與樣本及文化差異有關），卻發現與陽性、陰性癥狀顯著相關，伴童年創傷的患者更早出現精神分裂癥。

1.4 吸煙

與不吸煙的精神分裂癥患者相比，過度吸煙的精神分裂癥患者的自殺風險明顯增加[8]。一項meta分析[12]結果也顯示，在患有嚴重精神疾病的人群中，吸煙與自殺行為顯著相關。吸煙在患有嚴重精神疾病的人群中非常普遍。既往認為，吸煙可能通過對大腦神經遞質如5-羥色胺或單胺氧化酶的作用，增加精神疾病的風險。同時，吸煙可能作為一種應對策略，帶來一些收益（短暫改善注意力、行為和解決問題的能力）。然而，慢性吸煙會導致神經認知缺陷，例如認知靈活性受損（無法根據環境反饋改變決策）。這些人很難找到在壓力期間出現問題的有效解決方案，從而出現負面情緒，導致絕望和自殺（即素質 - 壓力 - 絕望模型）。早期的研究[13]認為，慢性吸煙可導致神經生物學變化，如前額葉皮質（情緒識別和其他社會認知能力主要取決于前額皮質）變薄和生物化學變化（如較低的血清素）。這些變化影響個人的決策、沖動控制、判斷、計劃和推理能力，可能增加自殺行為的風險。精神分裂癥患者開始吸煙，或是因為其有共同的遺傳因素，或是作為應對策略來改善某些痛苦（例如負面影響）；然而，慢性吸煙導致生物和神經認知的變化，反過來又會使患者更容易自殺。

1.5 自知力

精神分裂癥患者往往存在自知力受損[14]。自知力良好的患者可通過所謂的“消沉綜合征”增加其自殺風險。當患者認識到自己的病情及其后果時（自我形象的負面變化或意識到精神障礙的后果和隨后的恥辱感），自殺風險更高。也有人認為擁有較好的自知力，如認識到自己患病，需要治療，以及疾病可能造成不良的社會后果，在隨訪期內可能是自殺的保護因素，進而形成了“自知力悖論”。雖然有些患者在承認其疾病后可能會變得抑郁，但與治療相關的認知變化通常與積極的因素相關，包括良好的自知力、對藥物的需求以及隨后的社會支持表現為保護性因素。同時，也應注意自知力較高的患者治療依從性往往較高，癥狀嚴重程度較低，工作及社會功能較好。同時，他們對生活中所發生的變化更為敏感，容易出現抑郁癥狀；尤其是那些存在負性信念的患者，無望可導致其生活質量的下降，進而增加自殺風險。有研究[11]認為，自知力的降低，特別是2～3年隨訪期內的變化，與自殺風險的增加有關，這表明對疾病的認識中斷提示風險增加（例如可能出現停藥、精神病癥狀惡化加重、復發）。自知力是一個動態的概念，其與自殺之間的關系也是動態的。

1.6 其他

高智商患者對自殺更為易感，低智力水平或許為保護因素[14]。高智力水平意味著更好的自知力，進而導致無望，智商高的患者也更擅長掩藏自己的自殺企圖。一項meta分析[2]納入96項研究，認為自殺成功的高危因素包括男性（中國是女性）、自殺未遂史、依從性不佳、無望感、年齡較小、高智商。與自殺有關的因素包括年齡、性別、家庭、智商、抑郁癥狀、物質依賴性、精神癥狀的嚴重程度和入院次數；與自殺未遂有關的因素為飲酒史、精神疾病家族史、軀體共病、抑郁病史、自殺家族史、非法藥物使用史、吸煙史、白人、抑郁癥狀；與自殺觀念有關的因素為抑郁癥狀、陽性與陰性癥狀量表一般精神病理子量表得分較高、既往入精神科病房治療的次數較多。該研究也指出男性很少嘗試自殺，但最可能使用致命性自殺手段；女性更有可能嘗試自殺，但男性更容易自殺成功；表明女性是自殺未遂的危險因素，男性是自殺成功的危險因素。

相比于其他精神障礙，精神分裂癥患者的行為更多由幻覺、妄想支配，同時自知力和認知功能受損更普遍，陰性癥狀包括情感淡漠、意志缺乏對自殺反而是一種保護性因素。情感癥狀在精神分裂癥中扮演重要角色，精神分裂癥患者的自殺與其他精神障礙患者的自殺存在較多不同點。

2 不同特征精神分裂癥患者的自殺特點

2.1 前驅期綜合征

80%～90%的精神分裂癥患者在首次發病之前有一個較長的前驅期（沒有出現疾病的特征性癥狀的時期），為期1～5年。meta分析[15]結果表明，前驅期的患者童年創傷的患病率為86.8%，明顯高于普通人群。Thompson等[16]首次對30例前驅期患者的童年創傷與閾下精神病癥狀之間的關系進行了研究，通過對精神疾病風險的結構化訪談，發現童年創傷與自殺觀念直接相關，身體和性虐待則與陽性癥狀的嚴重程度有關，其中最顯著的是夸大觀念，而身體創傷則與行為紊亂有關。

很大一部分患者在前驅期即出現自殺風險。在前驅期，自殺觀念與行為較普遍，且往往發生在前驅期早期[17]；同時兒童前驅期自殺風險與青少年或成年前驅期觀察到的風險相似，精神病早期和前驅期的自殺風險也相似，并且在1年后自殺觀念顯著降低。前驅期抑郁癥狀是一項預測因子，其與自殺傾向顯著相關，煩躁、焦慮和怪異行為或外觀同樣與自殺風險顯著相關[18]。這些研究表明，即使在未出現精神病癥狀的兒童中篩查自殺風險也很重要。

值得注意的是，Ljung等[19]對精神分裂癥患者子女及表兄弟的自殺風險進行評估，發現自殺更多是受環境影響，與基因相關性不大，這與既往研究[20]結果不一致。

2.2 首發精神分裂癥

據以色列疾病控制和預防部門的統計，自殺是10～24歲青年的第三大死因[21]。15%～26%的首發精神病性障礙（first episode psychotic disorder，FEP）患者在首次接受精神科治療前曾嘗試過至少1次自殺。患有精神病的青少年比患有精神病的成年人有更高的自殺風險，有精神病癥狀的青少年試圖自殺的可能性是一般青少年人群的近70倍[22]。FEP患者有2個自殺高峰：一個是治療的第1個月，接下來的6個月逐漸降低，之后降幅減小；在患病的第1年（為10%），自殺風險幾乎是疾病晚期的2倍[23]。另一個自殺高峰在出院后1～2周，或者出院后數月，如3～6個月內[24]。目前，主要用精神病后抑郁來解釋這一現象，即患者癥狀緩解、自知力恢復以后能夠理性地判斷自己的生存環境，現實性地意識到疾病對精神功能的損害，以及擔心精神功能進一步惡化等疾病喪失感。影響堅持治療的一個風險因素是精神病癥狀的改善，因為在癥狀改善后，患者覺得其不需要繼續服用藥物，容易導致病情波動和自殺。精神病發作后，自殺危險即固著于精神癥狀中，長期未經治療的患者風險更大。同時，恥感對青少年的影響可能更加嚴重，因為這一群體的不安全感更加強烈，且常常未被告知拖延治療的消極后果，不愿尋求幫助甚至隱藏癥狀。

一項為期10年的對丹麥青年FEP患者的回顧性分析[25]發現，最初的幾年，多達40%的患者有頻繁的自殺念頭，并持續存在或增加。第一種軌跡為減弱型，占受試者的61%，患者在治療前1年內有1到數次的自殺觀念，并逐漸減少，軌跡表現為未來3年自殺觀念明顯降低至幾乎不再有自殺觀念；第二種軌跡為平穩型，占受試者33%，這一軌跡型患者在過去1年內經常有自殺觀念并保持該強度，未來3年表現為自殺觀念在相應水平上保持平穩；第3種軌跡為增強型，占受試者6%，這一軌跡型患者在基線評估中，過去1年經常有自殺觀念并惡化，未來3年的軌跡表現為自殺觀念頻率明顯增強。雖然增強型軌跡的患者所占比例較低，但其狀況往往更重，自殺發生率更高，應予以關注。軌跡的建立有助于醫師從初始水平預測精神病患者未來的自殺觀念走勢，但也應充分考慮個體差異。

自殺觀念的升高，可能說明他們未受益于精神病治療，也可能說明他們本身就是更為嚴重的精神病患者，應引起醫師的重視。增強型和平穩型患者開始治療5年后，自殺觀念繼續增高，而減弱型患者反之。這也表明了，若患者開始治療時顯示出較高的自殺觀念，及時干預具有重要意義。

2.3 老年精神分裂癥

隨著年齡增長，自殺風險也隨之升高，危險因素包括多次住院、以前和最近的自殺企圖、共病情緒和人格障礙以及藥物濫用[26]，老年女性患者的自殺意念發生率是老年男性患者的2倍，而老年男性患者的自殺成功率則遠遠高于老年女性患者。在中國農村，自殺原因可能來自巨大的經濟和精神壓力、家庭成員的長期身體疾病；有精神障礙的自殺者較多絕望，缺乏社會支持，更焦慮和抑郁（抑郁是自殺未遂最重要的預測因子）[27]。

Szanto等[28]總結了壓力 - 素質模型，像性格一樣，素質會影響認知控制、社交功能缺陷、情緒失調和沖動，這些都表現在社會決策受損中，在決策領域的缺陷可能導致自殺行為。決策缺陷是由幾種不同的決策偏差造成的，這表明在作出自殺決定的過程中存在不同的路徑，其中一條與沖動有關。自殺沖動是一個復雜的多維構造，包括響應啟動前完成加工（缺乏預謀）、反應抑制（停止或推遲行動的能力）和短視的選擇（傾向于直接的獎勵而不是較大的延遲獎勵），故由于老年人認知缺陷和決策損害導致自殺風險升高，對老年人應更多關注認知損害和抑郁情緒。

2.4 圍生期精神分裂癥

目前對圍生期精神分裂癥自殺的研究極少。Austin等[29]通過對澳大利亞及英國的孕產婦死亡原因調查，發現精神疾病自殺是孕產婦死亡的主要原因之一，且大多數是通過暴力手段發生的。首項對所有孕產婦自殺風險的meta分析[30]顯示，胎次靠后（二胎及之后）、母親分娩時年齡＜20歲、母親分娩時處于單身狀態、父母受教育程度低、家庭社會經濟地位低、新生兒生長狀況不佳、小于胎齡兒等與個體自殺死亡風險顯著相關。

3 精神分裂癥患者自殺的干預措施

3.1 風險評估

在大多數情況下，對于自殺想法直接或間接的表現，護理人員應積極識別。為進一步監測和識別，對自殺進行量化評估同樣重要。目前，有幾個應用較廣泛的自殺評估量表[31]。①自殺觀念問卷（suicidal ideation questionnaire，SIQ）：可識別自殺觀念的頻率及嚴重度。SIQ為自評量表，評分規范，結果易于解讀。SIQ有2個版本，即適用于15歲及以上的30項問卷及適用于15歲以下的15項問卷。②哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表：為半結構化訪談，不僅能夠評估當前自殺風險，也可有效預測未來是否有自殺觀念或自殺未遂風險。③自殺篩查問卷：目前兒科急診室中最為有效的量表工具，可于2 min內作答完畢；不僅可用于精神疾病患者，也可用于軀體疾病及外科主訴患者。

無論出院診斷如何，入院前30 d內的自殺行為史均與出院后30 d內的自殺死亡風險顯著相關[32]。對于出院的精神病性障礙患者，即便當前評估自殺風險并不是很高，若其入院前不久曾有自殺行為，仍應加以警惕。事實上，雖然自殺史顯著升高了精神科患者出院后自殺死亡的風險，但即便沒有自殺史，精神科人群的這一風險也很突出。對于臨床而言，自殺風險評估永遠是一項重要而長期的工作。

3.2 藥物干預

目前，已證明預防自殺有效的藥物為碳酸鋰與氯氮平。動物實驗[33]證實，鋰鹽可改善小鼠社交孤立、攻擊性、沖動性和焦慮樣行為，而氯氮平主要預防出生前暴露于polyI:C并提交給隔離飼養的小鼠的行為異常。為期2年的國際自殺預防研究[34]是首項支持氯氮平降低精神分裂癥/分裂情感性障礙患者反復自殺風險的研究，其結果也與早期的觀察一致，如改善原發性精神病性障礙患者抑郁及無望感。此研究比較了氯氮平和奧氮平在降低自殺傾向方面的作用，同時控制了氯氮平治療患者每周的臨床接觸量并進行血液監測。發現與接受奧氮平治療的患者相比，接受氯氮平治療的患者明顯減少了自殺企圖，住院次數較少，同時情緒更穩定。美國食品藥品監督管理局已批準氯氮平用于非難治性精神分裂癥患者自殺行為的治療。

目前認為，自殺未遂是基因和環境之間復雜的相互作用的結果，自殺與5-羥色胺（5-hydroxyptamine，5-HT）之間存在關聯，而氯氮平的5-HT能作用或可解釋上述效應。目前關于基因的研究大多針對自殺企圖，且結果不一。一項針對漢族人群精神分裂癥的研究結果顯示，BDNF Val66Met多態性本身及其與某些臨床變量的相互作用可能影響自殺企圖[35]。在對384個單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）對比中，只有RGS4基因的rs2661319與自殺企圖相關，但經多重校正后與自殺未遂之間沒有明顯的相關性[36]。芯片研究[37]結果顯示，CCDC53基因內cg19647197處于低甲基化水平。全基因組研究[38]結果顯示，主基因模型中名義上最顯著的SNP為rs12895203，與童年創傷交互的最高SNP為rs7897059，但經多重校正后均達不到統計學意義。總之，目前，對自殺相關的基因研究相對較少。

瑞典的一項全國性隊列研究[39]（n=26 046）則認為氯氮平和奧氮平均可降低自殺、自殺未遂和再次住院的風險，而阿立哌唑是唯一顯示出全因死亡風險顯著降低的藥物；但由于此藥的樣本量很少，作者對結論持謹慎態度。在調整性別和年齡后，氯氮平使用者表現出較低的自殺死亡率（OR=0.45）和自殺未遂發生率（OR=0.44），結果與奧氮平相近（自殺死亡率OR=0.44，自殺未遂發生率OR=0.61）。對其他抗精神病藥物的研究很少。一項研究認為利培酮可能減少自殺未遂的風險[40]；而另一項研究[41]對比了服用利培酮與舍吲哚患者的自殺風險，結果提示2組自殺成功的發生率沒有顯著差異，但是服用舍吲哚的患者自殺未遂的次數較少。早期也有研究對比了奧氮平、利培酮、喹硫平治療精神分裂癥時發生自殺行為的差異，結果無統計學意義。針對服藥依從性差、伴暴力和攻擊性行為的患者，還可考慮給予長效抗精神病針劑。而短期快速預防自殺行為，可考慮氯胺酮[42]，其潛在的預防自殺作用與犬尿氨酸通路的中斷和調節促炎細胞因子有關。

3.3 心理和社區干預

認知行為療法已被證明在減少精神分裂癥患者自殺行為方面效果顯著，其他可能有效的干預包括合作制定危機計劃、自殺未遂短期干預計劃[43]（attempted suicide short intervention program，ASSIP）。有證據[44]支持與患者合作制定危機計劃的可行性，但是目前仍缺乏證據證明這些計劃的效力。危機計劃通常包括3個前提：①年輕人可以克服自殺的想法和沖動。②可以從周圍人得到幫助和安慰。③可以從專業人士得到指導，且最好可以在手機上隨時獲得幫助。其有效性尚待進一步驗證。

ASSIP是一種基于以患者為中心的自殺行為模型的新型短期治療方法，強調早期治療聯盟。這種針對近期試圖自殺的患者的基于手冊的短期治療方法，除了常規的臨床治療，在現實環境中對減少自殺行為也是有效的。ASSIP滿足了低成本、易于管理的需要；但需要進行大量的臨床試驗，以最終確定ASSIP的療效。

4 結語

自殺是精神分裂癥患者早期死亡的主要原因，危險因素較多。椎體外系反應相對復雜，長期吸煙可能加重自殺風險，而自知力可能是一個動態評價指標。前驅期、首發精神分裂癥患者即可出現較高的自殺風險，老年精神分裂癥患者自殺行為則更多與社會心理因素有關，關于圍生期孕產婦精神分裂癥的研究較少。治療方面，目前被證明有效的是鋰鹽和氯氮平，奧氮平和利培酮也可能有效，長效抗精神病藥可能也有一定幫助。同時，應關注患者的自殺風險評估與心理干預。關于自殺相關基因，仍需大樣本及深入研究。應關注自殺的預防和社會心理康復，探究非典型抗精神病藥是否能預防自殺，關注不同人群的自殺行為特點，制定詳細的防治指南。