1 例靜脈滴注兩性霉素B 發生藥物析出的處置分析

朱 超，龔春燕

中國醫學科學院皮膚病醫院 藥劑科，南京 210042

兩性霉素B 是治療毛霉菌病 （接合菌病）的首選藥物，但其溶解性較差，使用過程中肝腎毒性及其他不良反應亦較多，需嚴格監測使用過程?，F對臨床藥師參與的1 例皮膚接合菌病患者使用兩性霉素B 在靜脈滴注中出現的藥物析出處置進行分析，表明臨床藥師在提高臨床合理用藥方面可發揮重要作用。

1 病例摘要

患者，女，61 歲，因“鼻背部紅色斑塊6 月余”于6 月17 日來院治療。自訴6 月前無明顯誘因下出現鼻背部紅色小丘疹，無瘙癢疼痛，未予重視；之后丘疹逐漸增大增多，融合呈斑塊，紅腫脹痛，左側鼻塞，流清水樣鼻涕，打噴嚏，嗅覺減退，輾轉多家醫院就診無好轉。

對患者作鼻部組織病理檢查，診斷為：感染性肉芽腫改變，傾向毛霉菌感染可能，以“深部真菌感染”收治入院。既往有高血壓病史3 年余，自服“北京降壓0 號”半片/日，血壓控制尚可，余無特殊。

查體：體溫36.4 ℃，脈搏66 次/分，呼吸20 次/分，血壓161/92 mmHg，BMI 26.64 kg·m-2，營養良好，神志清楚，一般情況較好。皮膚科檢查：鼻背部紅色2 cm×4 cm 疣狀紅色浸潤性斑塊，邊界清楚，質軟，表面無破潰，無鱗屑，余無異常。

臨床診斷：①皮膚接合菌?。虎诟哐獕翰　?/p>

治療過程：患者入院后完善相關檢查，血、尿、便常規均無異常。予苯磺酸氨氯地平片5 mg qd 降壓。第2 日真菌培養結果示不規則毛霉菌，于次日開始靜脈滴注兩性霉素B 脫氧膽酸鹽。當日滴注結束后，護師向臨床藥師反映有藥物堵管及析出固體物，經查閱相關資料和文獻并以作實驗驗證，藥師建議更換溶媒，臨床采納執行，后未再發生藥物堵管及析出現象。

經靜脈滴注兩性霉素B 脫氧膽酸鹽1 月余，同時予保肝、護胃、嚴密監測心肝腎功能治療后，患者鼻背部紅色斑塊已明顯消退，皮損漸趨恢復正常。治療期間偶有惡心等消化不適癥狀。

2 分析與討論

2.1 皮膚接合菌病的治療與藥物選擇

皮膚接合菌病是由毛霉目真菌引起的一類真菌感染性疾病，除應積極消除易感因素（如高血糖、代謝性酸中毒、免疫抑制劑、粒細胞減少等）、靜脈給予兩性霉素B 為首要治療方法[1]外，還有外科清創、系統應用泊沙康唑等治療方法?！稓W洲毛霉病臨床診療指南（2013 版）》[2]及《臺灣侵襲性真菌感染治療指南（2016 版）》[3]均推薦兩性霉素B 為一線治療藥物，尤其推薦其脂質制劑，因其便于遞送大劑量藥物且腎毒性較小。

2.2 兩性霉素B 使用過程中的問題與解決方案

患者入院第3 日開始在全避光室內、通過外裹黑色塑料袋的一次性醫用輸液器靜脈滴注兩性霉素B，當日滴注完畢后發生藥物析出堵管現象。臨床藥師懷疑是藥物分子在通過輸液器的過濾裝置時產生相互作用所致。通過與藥品生產廠家溝通，該廠稱此藥既往未收到過類似反饋，查閱相關文獻也未見兩性霉素B 靜滴過程中的藥物析出現象與輸液器相互作用的報道。

兩性霉素B 脫氧膽酸鹽易溶于5%葡萄糖溶液（5%GS），但對溶媒pH 值有一定要求 （pH 高于4.2）。《中國藥典（2015 年版）》中規定，臨床用5%GS pH 值應在3.2～6.5。有研究[4]發現，不同廠家的5%GS pH 值具有較大差別，pH＜4.2 的GS 液與兩性霉素B 合用時會出現不溶性雜質，主要含量明顯下降。由于本院臨床較少使用兩性霉素B，且5%GS 供應廠家單一，臨床藥師考慮本次藥物析出現象可能與溶媒pH 值有一定關聯，遂分別購入不同廠家的5%GS 連同本院所用5%GS 一起測定pH 值。測定結果顯示，本院5%GS pH 值為3.82，而新購的5%GS 中僅有一家pH 值（4.54）高于4.2。根據實驗結果提示，臨床藥師立刻建議醫師調整醫囑，改用溶媒為pH 值4.54 的5%GS。臨床采納執行，后未再發生該藥析出現象。

2.3 兩性霉素B 的合理使用

兩性霉素B 的明確療效和不良反應使其在臨床中的應用具有特殊性。一方面隨著兩性霉素B 使用劑量的遞增，需要密切觀察患者的治療反應；另一方面要密切觀察患者有無惡心、腹痛、頭痛等不適癥狀，并監測肝腎功能、電解質。此外，還應關注藥物自身使用的特殊性，以達到安全合理使用兩性霉素B 的目的。雖然目前國家藥典中對臨床用5%GS 的pH 值作出了范圍限定，可滿足臨床上靜脈用藥的溶媒使用要求，但在個別對pH 值有嚴格要求的藥品（如兩性霉素B）使用中，因種種原因造成臨床無法獲知溶媒準確的pH 值，無形增加了此類藥品在臨床上使用時的安全風險。因此，在靜滴兩性霉素B 前，如能準確測定溶媒的pH 值，對于保證藥物的療效和提高藥物的安全性具有十分重要的意義。

3 小 結

兩性霉素B 屬特殊使用級抗菌藥物，基于其在臨床中的使用經驗有限，加之各醫院藥學部門受制于科研及藥物分析實驗條件的限制，并不能對兩性霉素B 與溶媒進行相關的配伍試驗，所以在臨床使用中易出現配伍安全性的問題。目前 《中國藥典（2015 年版）》對于5%GS 的pH 值僅有合理范圍規定，對于需要明確pH 值要求配伍的藥品而言，則無依據可循。為了確保諸如兩性霉素B 這類藥品在臨床上安全、合理使用，建議溶媒生產廠家在其藥品說明書中明確標注溶媒的pH 值，以供臨床識別應用。

臨床藥師肩負保障臨床合理安全用藥的重要職責，亦可從藥品理化性質及藥物之間配伍安全出發，通過配置pH 值檢測設備，并標定其所在醫院內5%GS pH 值等方式，為臨床提供藥品適宜配伍溶媒，確保藥品安全、合理的使用。