產前糖皮質激素促胎肺成熟治療的用藥評價*

黃新艷，王 俐，管 靜

南京醫科大學附屬婦產醫院，南京市婦幼保健院 藥學部,南京 210004

新生兒呼吸窘迫綜合征是早產兒最常見的合并癥之一。對有早產風險的女性，產前應用糖皮質激素促胎肺成熟這一策略被產科醫生廣泛應用，明顯降低了新生兒呼吸窘迫綜合征的發生率和早產兒死亡率[1]。但是臨床藥師觀察到臨床上使用糖皮質激素促胎肺成熟治療的規范性不足，這會帶來額外的風險。通過對孕婦產前糖皮質激素促胎肺成熟的治療情況進行回顧性調查研究，評估藥物使用的合理性，為臨床藥物治療提供合理化干預意見。

1 資料與方法

1.1 收集資料數據

通過電子病歷系統提取2017～2018 年在本院產科接受糖皮質激素促胎肺成熟治療的患者醫囑單，收集到356 人次的患者基本信息（年齡、孕周、體重等）、糖皮質激素使用情況（給藥指征、啟動治療時機、劑量、給藥頻率、療程、重復治療等）。提取同期住院但未使用糖皮質激素的孕婦醫囑單4878人次，僅考察其有無使用糖皮質激素促胎肺成熟的適應癥。

1.2 產前糖皮質激素促胎肺成熟的指南與臨床路徑

根據中華醫學會 《早產臨床診斷與治療指南（2014 版）》[2]、中華醫學會《胎膜早破的診斷與處理指南（2015 版）》[3]、美國婦產科醫師協會《自發性早產的管理（2016 版）》[4]、歐洲圍產醫學協會《呼吸窘迫綜合征管理共識指南-2016 年更新》[5]及相關文獻[6]，確定產前糖皮質激素治療的規范化原則，并結合本院醫療水平和本地經濟狀況做出適用的臨床路徑。

當妊娠24～34+6周，所有在7 日內早產風險增加者給予產前糖皮質激素[2，3]。7 日內早產風險增加的妊娠是指因病理妊娠、妊娠合并癥或并發癥進行引產或剖宮產的概率高，或者自發性早產的概率高。母體絨毛膜羊膜炎或其他感染，不推薦使用。妊娠小于34 周整、具備完整胎膜并面臨即將在隨后7日內發生早產的風險，且距離前次產前糖皮質激素療程超過14 日的孕婦，應該考慮重復給予單個療程的產前糖皮質激素[4]。總療程不能超過2 次。

妊娠35～36+6周孕婦，為單胎妊娠，因病理妊娠、妊娠合并癥或并發癥擬7 日內引產或剖宮產者給予產前糖皮質激素，若發生早產臨產、胎膜早破、多胎妊娠、前期已使用過糖皮質激素促熟、短時間內即將分娩、母親絨毛膜羊膜炎和其他感染者，則不使用產前糖皮質激素[5]。

妊娠37～38+6周以后如何使用產前糖皮質激素存在爭議。既往認為37 周以后不應再使用產前糖皮質激素，然而歐洲圍產醫學協會認為所有小于孕39 周孕婦，若擬行計劃性剖宮產，應常規使用糖皮質激素[6]。鑒于該指南的意見，本院制定了激進的策略、即有證據表明妊娠37 周以后胎肺仍不成熟者可使用產前糖皮質激素，具體指標與妊娠35～36+6周相同。

妊娠滿39 周之后，不再使用產前糖皮質激素。

倍他米松、地塞米松均可用于促胎肺成熟[2-6]。由于使用習慣和藥物經濟學原因，本院產科通常選擇地塞米松作為促胎肺成熟的治療用藥。標準給藥方案為：地塞米松6 mg 肌肉注射，q12h×4 次。

1.3 合理性評價

將所收集數據分類整理，對患者基本信息、用藥指征、分娩前給藥時機、給藥方案、重復給藥指征、用藥安全性進行描述，并判斷其是否符合指南和共識所推薦的。符合指南、共識推薦的，為用藥合理（見表1）；不符合指南、共識推薦的，為用藥欠合理。

表1 合理性評價標準

2 結果

2.1 患者基本信息

本研究共收集5234 人次孕婦住院情況，入院最小孕周為22+4周，接受產前糖皮質激素促胎肺成熟治療為356 人次，未接受產前糖皮質激素治療的孕婦為4878 人次（見表2）。接受產前糖皮質激素治療的孕婦主要分布在34+6周前，其最小孕周為25+2周；37 周后接受糖皮質激素治療的較少；沒有39 周后接受糖皮質激素治療的孕婦。

2.2 給藥指征的合理性評價

所有接受糖皮質激素促胎肺成熟治療的孕婦中有71.3%人次符合給藥指征（見表3），屬于用藥合理，主要是7 日內早產高風險孕婦接受糖皮質激素治療；28.7%人次不符合給藥指征，屬于用藥過度，包括7 日內無早產風險和胎膜早破等胎肺成熟度較高的孕婦接受糖皮質激素治療。其中，35 周至36+6周孕婦的過度用藥現象最為嚴重，有62%人次不具備給藥指征。所有同期住院孕婦中有促胎肺成熟的給藥指征、但未接受糖皮質激素治療的人次為0，即不存在用藥不足現象。

表2 入院時人口統計學基線特征

表3 給藥指征的分布情況[n（%）]

2.3 分娩前給藥時機的合理性評價

糖皮質激素用藥的最佳時機為分娩前1～7 天，即末次用藥后1～7 日內為最佳分娩時間窗[7]。接受糖皮質激素給藥的孕婦僅有30.3%人次，落在最佳分娩時間窗內（見表4），這一數據表明，醫生對給藥時機的把握不夠準確。其中，34+6周之前接受糖皮質激素給藥的孕婦僅有25.5%人次，落在最佳分娩時間窗內，而這個階段接受糖皮質激素治療的孕婦絕對數量較大。

完成全療程注射的人次為77.2%，說明絕大部分孕婦有足夠的時間接受完整的促胎肺成熟治療。有時為贏得時間給予足療程治療，產科醫生也考慮使用宮縮抑制劑，16.3%的孕婦接受了抑制宮縮治療。

2.4 給藥方案的合理性評價

標準方案的執行較為規范，共有356 人次孕婦使用糖皮質激素，其中355 人次（99.7%）接受了標準方案的治療，即地塞米松6 mg q12h 共注射4 次，均屬于用藥合理。僅有1 人次（0.3%）在接受糖皮質激素促胎肺成熟治療時、采用了非標準的q8h 方案，共注射了5 次地塞米松，屬于不合理用藥。

表4 給藥時機的分布情況[n（%）]

2.5 重復給藥指征的合理性評價

接受糖皮質激素重復療程的孕婦共7 人，其中僅有2 人符合重復療程的指征，屬于用藥合理；其余5 例（71.4%）不符合重復給藥指征，存在明顯的用藥過度。這包括4 人次不滿足妊娠小于34 周，1人次不滿足距離前次激素療程超過14 日，3 人次不滿足隨后7 日內發生早產的風險。有重復指征但未使用的人數為0，不存在用藥不足現象。

2.6 用藥安全性的合理性評價

糖皮質激素使用時需考慮諸多安全因素。在所有接受糖皮質激素促胎肺成熟給藥的人次中，有12.1%存在藥物相互作用，4.5%存在慎用情況（妊娠糖尿病、妊娠高血壓），需要臨床醫生關注相關指標，并及時調整胰島素和降壓藥的使用。所有孕婦均無違背禁忌（絨毛膜羊膜炎和其他感染）使用糖皮質激素的情況（見表5），屬于用藥合理。

表5 用藥安全性情況[n（%）]

3 討論

從綜合調查數據看，糖皮質激素促胎肺成熟的欠合理之處不在于使用不足（推薦應用、但實際治療過程中未應用），而在于用藥過度（未推薦應用、但實際應用了）。數據表明，34+6周之前、35 周至36+6周、37 周后，孕婦中分別有19.5%、62%、15.4%不具備給藥指征，這包括兩種情況：一是妊娠高血壓、胎兒生長受限、羊水過多或過少等孕婦入院后經積極治療病情得到有效控制，既無先兆早產臨產，亦無剖宮產終止妊娠的必要，但往往在入院后未經嚴格謹慎的評估卻立刻給予地塞米松促胎肺成熟；二是34+6周后的胎膜早破、雙胎妊娠、前期已使用過糖皮質激素促熟、短時間內即將分娩、母親感染者，其胎兒雖未足月、但其胎肺成熟度較高，不需要使用地塞米松促胎肺成熟。

在第一種情況下，匆忙給藥后，自然早產和計劃性剖宮產都沒有發生，孕婦沒有獲得糖皮質激素促胎肺成熟的益處，卻承受了糖皮質激素的風險。早產沒有發生，那么關聯指標——分娩距離給藥的間隔時間也就不會落在最佳時間窗內。34+6周之前接受糖皮質激素促胎肺成熟的孕婦僅有25.5%人次，落在最佳分娩時間窗內。間隔時間落在最佳時間窗內的比率越低，說明自然早產預判越不準確或者對計劃性剖宮產的必要性越沒有把握好。對于臨床醫生而言，先兆早產準確判斷至關重要，準確的判斷可避免過度診療和不必要使用糖皮質激素。

在第二種情況下，胎兒雖未足月，但其胎肺成熟度較高，不需要使用地塞米松促胎肺成熟。妊娠后期使用地塞米松可能對胎兒遠期結局產生風險。因為此時神經細胞分裂引起大腦指數式生長，此時接受糖皮質激素治療可抑制神經細胞正常生長，最終對神經發育造成不良影響。有證據顯示，正常胎兒生長環境遭到破壞后，神經內分泌系統發育發生改變，致其內分泌、行為、情緒和認知功能等、發生影響終生的改變，且代謝疾病、心血管疾病和腦疾病的風險明顯增高[8-10]。

除了在給藥指征上存在用藥過度以外，在重復用藥上亦存在用藥過度現象。有研究報道，多療程糖皮質激素治療可引起新生兒的出生頭圍、體重和身長減小。分析過度用藥的原因：一方面是醫生對重復給藥指征不明確；另一方面也可能與激進的治療策略有關。英國皇家婦產科醫師學院、歐洲圍產醫學協會認為，胎兒滿39 周后其胎肺功能才完全發育。2016 年的一篇Meta 分析納入的隨機試驗認為，在大于、等于37 孕周的計劃剖宮產前48 小時，給予產前糖皮質激素，可以使新生兒呼吸系統并發癥發病率降低[11]。這一激進的觀點影響了醫院糖皮質激素治療策略的制定，并在某種程度上給醫生造成一種錯覺：促胎肺成熟治療有益于新生兒呼吸系統的正常發育，糖皮質激素注射多多益善。他們忽略了過度使用糖皮質激素的風險。

從綜合調查數據看，本院臨床使用糖皮質激素促胎肺成熟在標準方案執行、藥物安全性上較為規范。促胎肺成熟治療的主要欠合理之處，在于無指征給藥和無指征重復療程給藥。因此，臨床藥師的工作重點應安排在糖皮質激素促胎肺成熟治療與重復療程的給藥指征上。醫囑的個別干預固然有效，但在病區開展糖皮質激素促胎肺成熟的集體宣教可能效率更高。期待通過臨床藥師的努力，所有圍產醫務人員能夠對有指征的孕婦盡快規范化給予糖皮質激素治療，提高早產兒的存活率和生存質量，并將過度使用糖皮質激素的概率降到最低。