臨床藥師參與1 例慢性腎臟病合并糖尿病降糖方案的優化

章 斌，解瑩馨，金 劍，華秀芳*

上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院 1 藥劑科，2 腎內科，上海 200011

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）根據KDIGO 指南，定義為出現任何原因導致的腎臟損傷（通常通過尿白蛋白排泄率≥30 mg·d-1或等效指標檢測）或腎功能下降[定義為eGFR<60 mL/（min·1.73 m2）]，持續3 個月或更久[1]。臨床上主要根據eGFR進行腎功能分期，可分為1、2、3a、3b、4 及5 期[2]。由于CKD 患者腎功能的下降，腎臟代謝、排泄能力減弱，降糖藥物在用藥過程中的不良反應也隨之增加，一些口服藥物的使用會受到限制，給臨床治療中藥物的選擇帶來了困難[2]。此時，臨床藥師根據藥物的作用機制、藥代動力學和藥效學，針對患者的具體情況，對其用藥進行正確、有效、個體化的藥學服務就顯得尤為重要。現就臨床藥師參與1 例慢性腎臟病合并糖尿病患者的治療、對其降糖方案進行優化，彰顯藥師在治療團隊中的價值。

1 病例資料

患者，男，72 歲，體重50 kg，半年前無明顯誘因下出現雙下肢水腫，抗磷脂酶A2 受體抗體（PLA-2R）增高，尿蛋白17.52 g/24 h，考慮腎病綜合征膜性腎病可能。患者eGFR：43mL/（min·1.73m2），屬于CKD 3b 期。于5 月份開始予潑尼松片（強的松）30 mg qd口服治療原發病，期間行3 次環磷酰胺0.4 g 沖擊治療，尿蛋白由17.52 g/24 h 降至3.45 g/24 h，治療獲得了部分緩解。該患者既往有糖尿病史8 年，皮下注射精蛋白生物合成人胰島素注射液（預混30R，為諾和靈30R）26 u-24 u bid 控制血糖；患者血糖控制不佳，餐后血糖32.3 mmol·L-1左右，伴有口干、多飲、多食、多尿，此次入院加用甘精胰島素注射液（來得時）6 u qn 控制血糖。入院第2 天，生化檢測示糖化血紅蛋白9.7%，尿葡萄糖陽性3+，調整來得時為8 u 控制血糖。入院3～6 天，空腹血糖一直在15.1 mmol·L-1左右，餐后血糖23 mmol·L-1左右，調整諾和靈30R 20 u bid、來得時6 u qn 控制血糖。第13 天，夜間血糖2.7 mmol·L-1，減少諾和靈30R用量至10 u bid，停用來得時。第16 天，空腹血糖16.4 mmol·L-1，餐后血糖15.6 mmol·L-1，調整諾和靈30R 筆芯為16 u-14 u。第21 天，血糖仍然控制不佳，餐后血糖21.8mmol·L-1，將預混胰島素調整為門冬胰島素注射液（諾和銳筆芯）10 u-10 u-8 u、來得時6 u qn。第23 天，血糖得以控制，同時尿蛋白下降為2.8 g/24h，減少潑尼松5 mg 維持治療并予以出院。

2 分析與討論

2.1 糖皮質激素對血糖的影響

患者初步診斷為腎病綜合征、膜性腎病可能性大，糖尿病腎病待排，為CKD 3b 期，2 型糖尿病。根據2020 年KDIGO 指南（公眾征求意見稿）對于膜性腎病（MN）的診斷意見提出的：①有符合MN 的臨床表現和血清學檢查的患者不一定需要完善腎穿刺活檢明確診斷；②無論患者PLA2R 抗體或1 型血小板反應蛋白7A 域（TSHD7A）抗體陽性、還是陰性，MN 患者都應當進行相關評估。故考慮該患者MN 可能性大[3]。根據專家共識[4]：糖皮質激素劑量為潑尼松（龍）0.5～1 mg·kg-1·d-1，如治療獲得完全或部分緩解，則激素酌情減量并維持，總療程至少6～12月。因此次入院給予醋酸潑尼松片（強的松）25 mg qd po 治療，治療一段時間后，測得患者的尿蛋白為2.8 g/24 h，改善較明顯。

由于糖皮質激素的副作用取決于給藥劑量和持續時間，常見的副作用包括糖脂代謝異常、水鹽代謝異常、骨質疏松、生長受限等。其中，糖代謝異常發生率高。糖皮質激素引起血糖升高的機制可能與其減少胰島素受體的數目和親和力、減少外周組織對糖的攝取、增加胰島素抵抗相關。此外，它還能增強糖元異生，減少胰島素的合成與分泌[5]。該患者本身有糖尿病，根據治療腎病綜合征糖皮質激素的使用原則：①起始足量；②緩慢減藥；③長期維持，繼續予以減量至20 mg qd po 維持治療。與降糖藥物如胰島素合用時，可使糖尿病患者血糖升高，應適當調整降糖藥物的劑量。

2.2 慢性腎臟病合并糖尿病患者降糖藥物的選擇

《2 型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥治療中國專家共識（2019 年更新版）》提示：推薦CKD 3b～5 期患者宜采用胰島素治療，若患者拒絕使用胰島素，需選擇盡可能不經腎臟排泄的口服降糖藥物[6]。對于有2 型糖尿病的非透析CKD 患者，血糖控制目標為糖化血紅蛋白7.0%左右，避免藥物相關不良事件的風險（低血糖、乳酸酸中毒）。合并2型糖尿病的非透析CKD 患者，可使用相對安全的口服藥物，包括短效磺酰脲類藥物如格列吡嗪、格列美脲和瑞格列奈[7]。對于空腹血糖≥11.1 mmol·L-1的糖皮質激素使用者，胰島素治療為首選[8]。

該患者為CKD 合并2 型糖尿病，由于腎病綜合征（MN 可能）長期使用糖皮質激素，血糖控制不佳，空腹血糖一直在15 mmol·L-1左右。胰島素類似物在腎功能不全患者中藥代動力學參數較穩定，故此次入院在預混30R（諾和靈30R）基礎上，加用來得時降糖治療。來得時作用持續時間長，作用平穩，可減少夜間低血糖事件的發生。諾和靈30R 較短效人胰島素起效時間更快，可緊鄰餐前甚至餐后即刻注射，更適用于有靈活進餐需求的患者[9]。

2.3 應用糖皮質激素的糖尿病患者胰島素的治療方案優化

在治療過程中，該患者血糖一直不穩，餐后血糖控制不佳，尤其是下午和睡前血糖一直在23 mmol·L-1左右，而夜間血糖則較低，有低血糖現象發生。臨床藥師認為，患者的血糖特點可能與長期使用強的松有關。糖尿病患者應用強的松后平均血糖變異度顯著升高[10]。長期大劑量應用糖皮質激素會抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸，導致午夜后糖皮質激素分泌減少，未出現上午分泌高峰，清晨血糖升高不明顯。有研究表明，在應用較大劑量糖皮質激素治療的患者中，10～14 天后由于內源性皮質醇分泌被部分或完全抑制，體內4：00～10：00 內源性糖皮質激素的糖異生作用減弱，而此時口服進入體內的強的松的作用較弱，從而易發生低血糖[11]。

2 型糖尿病患者由于內源性皮質醇等升糖激素的作用，血糖高峰在上午出現，表現為早餐后血糖達峰最快、最高、波動幅度最大。有研究顯示，糖尿病患者應用糖皮質激素主要升高午餐后至睡前的血糖水平。最近有研究提示，糖尿病患者應用糖皮質激素后血糖水平升高的程度依次為：晚餐后＞午餐后＞早餐后。血糖達峰時間延遲至晚餐后約1.5 h，血糖水平呈階梯式上升。因此，采用測定空腹血糖方法可能會低估糖皮質激素導致的血糖升高，尤其是采用每日早晨一次中效糖皮質激素的使用者。對于長期服用（超過2 個月）糖皮質激素者，HbA1c 可更準確反映糖皮質激素引起的高血糖[8]。

該患者血糖整體控制差，可能與以下因素有關：①飲食控制不嚴格；②受長期應用糖皮質激素的影響；③胰島素劑型選擇需要考量。對于胰島素種類的選擇，由于中效胰島素峰值效應和作用持續時間與強的松誘導的高血糖模式緊密匹配[12]，可能更優于其他種類的胰島素。最近有研究[13]顯示，短期強的松應用，甘精胰島素聯合門冬胰島素與中效胰島素聯合門冬胰島素治療的平均血糖水平或低血糖發生率沒有差異。該患者使用的諾和靈30R 為傳統的預混人胰島素，短效胰島素占30%，皮下注射后30min 起效，高峰2～4 h，中效胰島素占70%，高峰6～12 h，故應用諾和靈30R 早晚2 次餐前皮下注射，極易出現午夜及清晨低血糖，且餐后、尤其是中晚餐后高血糖不易控制。因此，一般不推薦預混胰島素，而是推薦胰島素泵或4（3+1）次/d 胰島素控制血糖[14]。經臨床藥師和內分泌醫師會診后建議，把胰島素調整為諾和銳筆芯10u-10 u-8 u、來得時6 u qn 來控制血糖。諾和銳筆芯為速效胰島素類似物，其藥代動力學研究[15]顯示，GFR下降并不影響其相關參數，如峰濃度及濃度-時間曲線下面積等；即使為腎功能不全的患者，速效胰島素類似物仍然保持著藥代動力學優勢，即起效更迅速，達峰更快，峰值回落時間更短。來得時為長效胰島素類似物，與正常人群比較，輕重度腎功能不全患者的藥代動力學參數差異無統計學意義。調整后第二天，患者的血糖得到明顯的改善，夜間血糖6 mmol·L-1，午后血糖11.3 mmol·L-1，予以次日出院。

3 小 結

臨床藥師通過參與1 例慢性腎臟病合并糖尿病患者的治療實踐，利用藥學專業知識協助醫師分析患者病情，查閱相關文獻資料，參與降糖方案的制定和調整，進行個體化的用藥監護和藥學服務。對于長期使用糖皮質激素的CKD 合并糖尿病患者，臨床藥師考慮到患者血糖控制不佳，可能與長期使用強的松有關，其依據為，應用糖皮質激素的糖尿病患者血糖變化不同于一般2 型糖尿病患者的血糖波動特點，故及時向醫師提出建議，將預混胰島素諾和靈30R 調整為諾和銳筆芯+來得時，患者血糖得到明顯改善。

由于腎臟疾病對血糖穩態以及藥物代謝錯綜復雜的影響，對于CKD 患者，一旦eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2），部分口服降糖藥的藥代和藥效動力學特征將會發生改變，低血糖及乳酸酸中毒等不良反應風險顯著增加。因此，應嚴格遵循糖尿病相關指南，正確選擇和規范使用降糖藥物，密切監測患者血糖及腎功能，及時調整用藥劑量，在控制血糖的同時，還要盡可能降低藥物對腎臟的影響[6]。對于特殊人群，如需長期使用糖皮質激素的CKD 合并糖尿病患者，應制定個體化降糖方案并不斷優化治療方案。