中英超說明書用藥管理政策的對比研究*

謝 菡，宋 維，2，游一中，葛衛紅**

1 南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 藥學部,南京 210008；2 中國藥科大學 基礎醫學與臨床藥學學院，南京 210009；3 常州市第一人民醫院 藥學部，常州 213003

由于新藥的開發和研制進程緩慢，臨床試驗時間長，使許多藥品說明書中適應證、用量及用法等都遠落后于臨床實際應用。隨著循證醫學的日益發展，面對特殊患者如老人、兒童、危重癥這類人群急切的用藥需求，國內外臨床上超說明書用藥都較廣泛，尤其在兒科、腫瘤科、精神科等醫學領域更為普遍。本文旨在對英國超說明書用藥管理政策和規定作一簡介，并和我國超說明書用藥管理政策進行對比研究，以期加速我國超藥品說明書管理制度的建立以及調適相應管理政策的可執行性，達到減少藥品濫用、促進我國公民合理安全用藥的目的。

1 中英超說明書用藥簡介

藥品在英國上市要得到英國藥監機構（medicines and healthcare products regulatory agency，MHRA） 的授權，MHRA 對藥品的安全性和有效性、質量進行嚴格評估，評估合格后的產品才會獲準上市許可。藥品說明書是根據臨床試驗數據擬訂的，是藥品注冊時必備的重要資料，它規定了獲批上市藥品的臨床適應癥、劑量、給藥途徑和適用年齡，以及使用該藥品的禁忌癥等相關信息。在英國超說明書用藥（off-label uses） 稱為標簽外處方，是指未經授權使用上市藥品的處方[1]。在我國超說明書用法也被稱未注冊用法，包括超療程、超劑量、超適應癥、超適應癥人群、改變用藥間隔、改變用藥途徑等多種類型[2]。

2 中英超說明書用藥管理政策及其規定

2.1 超說明書用藥的處方管理規定

2.1.1 英國超說明書用藥的處方權 在英國其法律法規中未明確禁止或支持超說明書用藥；但在特定的情況下允許超說明書用藥，且MHRA 對超說明書用藥處方人員及其職責和資質作出了規定。經醫療機構批準的臨床醫生、牙醫、獨立處方者如藥師和護士，及可以開補充處方的助產士、驗光師、物理治療師、放射醫生等，在執業范圍內可以超說明書用藥[3]。有超說明書處方權的醫療保健專業人員均應具備合格的臨床能力，并遵守法定機構的專業守則和職業道德，以及所在醫院的超說明書用藥政策。在超說明書用藥時，應從患者的最大利益出發開具處方，還須特別注意超說明書用藥的相關風險。

2.1.2 我國超說明書用藥處方管理規定 在我國，《中華人民共和國藥品管理法》第七十二和七十三條，《醫療機構藥事管理規定》第十八條，《中華人民共和國執業醫生法》第二十五條，《處方管理辦法》十四和三十三條等多部法規對藥品的使用進行了規定[4-6]；但均未明確超說明書用藥的定義及許可超說明書用藥的行為。這些條款原則上都不支持超說明書用藥，處方醫生應按說明書標明的范圍內的信息開具處方，藥師也應按照說明書上的信息對醫囑進行審核。但在《中華人民共和國藥品管理法》中，一方面允許必要情況下可以超處方劑量或配伍禁忌用藥；但未就此具體情況進行說明，臨床醫生只能僅憑自己的臨床經驗開具處方。

2.2 超說明書用藥風險

2.2.1 英國超說明書用藥風險等級 英國“MHRA指引14”對超說明書用藥的使用等級和推薦使用順序制訂了指南，如圖1 所示。雖然MHRA 不建議超說明書用藥；但如果超說明書用藥可以滿足患者的特殊需求，則可以根據患者情況使用。該指引也提示所有從業者，超說明書用藥風險會遠遠高于說明書審批范圍內的使用限度[7]，若在用藥過程中發生不良反應事件，可通過黃卡制度 （the yellow card scheme）向MHRA 上報[8]。

2.2.2 我國超說明書用藥風險 我國超說明書用藥缺乏充足醫學證據的支持，也缺乏關于超藥品說明書用藥的法律規范。超說明書用藥相較于按照說明書用藥來說，會增加患者藥物不良反應的發生風險，威脅到患者的用藥安全，還會引發超說明書用藥藥費的報銷問題；對醫生和醫療機構而言則會增加給藥錯誤的概率，引發醫療糾紛和法律風險。在《侵權責任法》中指出，醫務人員要遵守行業法規和診療規范；但未提到因超明書用藥所致的醫療事故的處理辦法,依舊以藥品說明書為主要的法律依據來判決醫療糾紛。因而，超說明書用藥大大增加了醫生的執業風險，醫生應充分了解藥品說明書內容，謹慎對待超說明書用藥問題。

2.3 超說明書用藥依據

2.3.1 英國超說明書用藥依據 英國的超說明書用藥的主要依據是 《英國國家處方集》（british national formulary，BNF）和《英國國家兒童處方集》（british national formulary for children，BNFC）[9]。BNF 以書籍的形式每年更新出版兩次，它詳細記錄了英國常用藥物的用法，涵蓋了關于開處方、配藥和管理藥品的最新指南，以及與藥物使用有關的法律和專業準則[10]。BNFC 為所有參與給兒童開藥、配藥、監督和管理的醫護人員提供了實用信息。它通過提供從出生到青春期之間所有年齡段兒童使用藥物的實用信息，解決了許多兒科臨床實踐領域用藥困難的問題[11]。除此以外，超說明書用藥還應遵守英國各地區臨床診療指南，以及皇家醫學院、英國國家醫療服務體系、英國國家衛生與臨床優化研究院等權威機構發布的指南，如皇家兒科暨兒童健康學院發布的《兒童超說明書用藥指南》等。

2.3.2 我國超說明書用藥依據 我國超說明書用藥的醫學證據，主要依據文獻報道和臨床實踐經驗[12]，近幾年國內的專家學者和各醫藥學協會制訂或發布了許多關于超說明書用藥的書刊、專家共識和用藥目錄。如2013 年出版的 《超藥品說明書用藥參考》；2015 年發布的《抗菌藥物超說明書用法專家共識》[13]，內中列出國內外超說明書用藥比較頻繁的48 種抗菌藥物，并且按照循證醫學證據的強弱,對每種藥物的不同用法、用量都標注了推薦等級；2018 年中華醫學會結核病學分會在發布的《抗結核藥物超說明書用法專家共識》[14]中，詳細介紹了13種常用抗結核藥物說明書摘要和超說明書用藥的用法；廣東省藥學會印發了《超藥品說明書用藥目錄（2019 年版）》[15]，該目錄共載有208 種藥物的超說明書用法，旨在為我國臨床醫生超說明書用藥提供指導，又于2020 年發布《臨床重癥與藥學超說明書用藥專家共識》[16]，該共識對重癥醫學科常用的14 種藥物進行了詳細介紹，并按等級進行了推薦，為臨床重癥患者提供超說明書用藥參考。

2.4 超說明書用藥的規定和程序

2.4.1 英國超說明書用藥的規定和程序 2007 年皇家精神科醫學院對超說明書用藥程序提出建議，英國醫學總會 （general medical council，GMC）在2013 年發布的 《優良處方和醫藥器械管理準則》[17]中也對這類藥品的適用條件和用藥規定及其程序進行了闡述。見表1。

表1 超說明用藥的適用情形和處方者規程

2.4.2 我國超說明書用藥規定與程序 2015 年由中國藥理學會發布的 《超說明書用藥專家共識》中指出，超說明書用藥需要滿足的幾個條件：①用藥目的只能是為了患者的利益，在市場無合適藥物的情況下使用；②衡量好患者獲益和用藥風險，確保患者利益最大化；③有充足的關于超說明書用藥的醫學證據；④經藥物治療學委員會和倫理委員會批準并備案；⑤保障患者的知情權和自主選擇權；⑥定期對超說明書用藥的安全性和有效性進行評估，降低用藥風險[18]。

2014 年廣東省藥學會在發布的《醫療機構超說明書用藥管理專家共識》中，對超說明書用藥流程提出了具體的建議[19]，流程如圖2 所示。

3 英國國家醫療服務體系超說明書用藥管理政策

英國國家醫療服務體系 （national health service，NHS）針對未注冊藥品以及超說明書的使用制定了《英國NHS 未注冊藥品及超說明書用藥指南》。NHS 在各地區和各醫院也專門制定了未注冊藥品和超說明書用藥的相關政策，如卡姆登、伊斯靈頓、索倫特等地的《未注冊藥品及超說明書用藥政策》；萊斯特大學的《未注冊藥品政策》中也包括超說明書用藥相關規定；舍伍德森林醫院的《未注冊藥品和超說明書用藥采購和使用政策》等。這些政策和指南都有相似的規定，就超說明書用藥的目的、目標、適用范圍、角色和職責、用藥流程、如何實施等，根據NHS 和所在機構的具體情況進行了介紹和指導。

3.1 目的和目標

為未注冊藥品的使用和超說明書用藥提供指導，允許根據臨床實踐經驗和公布的循證醫學證據使用未注冊藥品和超說明書用藥，確保醫務人員在治療方面的決策能給患者帶來最大的利益，最大限度地降低未注冊藥品或超說明書用藥風險。

3.2 角色和職責

合理并安全的超說明書用藥，需要全體醫護人員的協作，相關人員的具體職責見表2。

表2 使用未注冊藥品和超說明書用藥的相關人員和職責

3.3 政策細則

3.3.1 填寫超說明書用藥申請表 處方醫生按要求填寫“超說明書用藥申請表”，將表格遞交給藥物信息組，以便將申請表記錄到數據庫中，并驗證臨床醫生提供的信息。緊急的“一次性”申請必須通過藥物治療委員會 （drug therapy committee，DTC）的“一次性”流程進行管理。如有關申請被DTC 拒絕，申請人可向DTC 再次提出申請，如果后續的申請仍然被拒絕，或者DTC 不確定應如何處理該申請，醫務主任和首席藥師將會作出最終決定。

3.3.2 患者同意 處方者應向患者或監護人提供超說明書用藥的信息，以便他們在知情的情況下選擇是否使用該藥物，并發放本單位所用藥物的說明書，供患者或其監護人參閱，使之讓他們從說明書中了解到以下信息：關于藥品如何獲得上市許可、超說明書用藥的定義、什么時候和為什么會使用這類藥物、將會進行怎樣監測、如何獲得藥品相關信息、后續如何繼續用藥等問題中得到回答。對于評估為“低風險”用藥，則無須經過討論治療方案、程序、目的、功效和風險等特殊程序，這些藥品可以存放在病房里。對于“高風險”用藥，應通過知情同意程序獲得患者的書面同意書、并在醫療記錄中存放副本，還須提供患者閱讀說明書。對于“中等風險”藥物，處方醫生應就是否適用“低風險”或“高風險”用藥程序作出最佳判斷。

3.3.3 藥物信息和采購 藥物信息組成員將填寫完整的用藥申請表遞交給采購團隊，藥房的藥品信息組將負責開發和維護未注冊藥品和超說明書用藥的電子數據庫。藥品信息的主管藥師負責向DTC提交相關申請。采購團隊在收到已簽字的申請表后，收集相關產品的采購信息。他們將按照表單上的要求和相應的質量標準采購和供應所列藥品。

3.5.4 產品質量風險評估 按藥品適應癥的臨床療效、劑量和給藥細節、藥品毒性、藥品來源、藥品特性、采購信息等詳細資料，將臨床用藥風險分為低、中、高三個等級，其中臨床相關風險供臨床醫生參考，產品采購相關風險供質量控制人員參考。

4 中英超說明書用藥的管理差異

中英超說明書用藥的目的都是為了患者的利益，滿足患者的用藥需求，但在管理模式上還是存在很大差異，見表3。

表3 中英超說明書用藥管理差異

相較于英國權威機構發布的超說明書用藥管理政策和文件，我國的超說明書用藥的指導性文件還是以各協會、學會的超說明書用藥專家共識和指南居多，缺乏對全國超說明書用藥的統一管理，且內容大多只是對其原則進行了初淺解釋，具體的操作措施和詳細內容并未做出深刻說明，容易導致不合理用藥的誤判。而英國超說明書用藥較我國更為嚴謹，使用過程中還有專業機構制定的操作程序和規范予以遵循和參考。

5 討論

通過對中英兩國關于超說明書用藥的處方資質、用藥風險、用藥依據、用藥規程等管理政策的研析，認識到目前我國關于超說明書用藥的法規尚不健全，臨床醫生選擇超說明書用藥要承擔的風險更大。英國相關法律法規、相應處方集、超說明書用藥的使用指南和各地區和各醫院的執行政策都非常詳細和完善，不僅規定了超說明書處方資質的人員，還嚴格規定了超說明書用藥的使用細則和流程，在使用方面更加嚴謹，嚴格按照適用條件，優先使用風險低已上市并在批準范圍內的藥品。雖然我國近幾年印發了一些關于超說明書用藥的專家共識，但這些協會、學會發布的專家共識仍然缺乏法律效力，各醫療機構制定的超說明書用藥管理規定也沒有統一的指導意見和執行標準，所以對超說明書用藥的合法性和合理性還是欠缺國家層面上的法律法規和相關政策管理。

近年來，我國也越來越重視超說明書用藥的臨床價值與風險管理，從2019 年12 月開始爆發的“新型冠狀病毒肺炎”，國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案 （試行第一版）》到2020 年2 月19 日發布的試行第6 版，以及稍后的第7 版，在不斷改進和完善。其中所推薦的治療藥物基本都是超說明書用藥，比如老藥新用的磷酸氯喹、利巴韋林、洛匹那韋/利托那韋都屬于超適應癥用藥。但由于疫情發展迅速，在面對新型冠狀病毒無特效藥、且應對該病的新藥研發周期長的情況下，超說明書用藥為救治患者生命提供了重要手段。在這特殊緊急情況下，國家衛生健康委員會在短短一個月左右時間內緊急出臺了針對新冠肺炎的診療指南和用藥推薦，并根據循證醫學證據一步步去調整推薦治療用藥，規范了全國新冠肺炎超說明書用藥的行為，降低了治療風險，同時也起到了很好地推動規范超說明書用藥的作用。

我國應借鑒此次治療新冠肺炎的經驗，學習英國成熟的管理經驗，并結合我國國情來明確超說明書用藥的目標、健全超說明書用藥法律法規、制定超說明書用藥指導原則，同時嚴格規定超說明書用藥的適應情形，并把超說明書用藥的信息詳細告知患者，使其知情同意。希望能在相關主管部門及行業協會的共同努力下，以循證方法在國家層面制定統一的超說明書用藥規范或循證指南，為醫務工作者的超說明書用藥提供更為科學的證據。