肥胖型PCOS 患者體內IL- 6 的表達及意義

陳丹，張真穩

1.南京鼓樓醫院集團儀征醫院內分泌科，江蘇儀征 215004；2.揚州大學附屬蘇北人民醫院內分泌科，江蘇揚州 225001

統計學研究發現，多囊卵巢多囊癥（polycystic ovary syndrome, PCOS） 發病群體的肥胖率遠高于正常人群，而脂肪細胞在最新認知中被定義為一種內分泌器官，可以分泌多種細胞因子維持血脂代謝、能量平衡、運動保護等系統平衡性[1]。其中，白介素-6（interleukin-6，IL-6） 的含量在肥胖型PCOS 患者中呈明顯異常， IL-6 的174 位點基因、 啟動子17G/C、-124 位啟動子的多態性與胰島素抵抗的癥狀聯系緊密[2]。 該文便利抽選2017 年8月—2018 年7 月江蘇省揚州大學附屬蘇北人民醫院、南京鼓樓醫院集團儀征醫院內分泌門診接收的30 例肥胖型PCOS 患者為研究對象，通過檢測肥胖PCOS 的血糖、胰島素等指標，分析IL-6 在肥胖PCOS 患者胰島素抵抗產生中的作用及分子機制， 為臨床治療提供理論依據。 現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

便利選取育齡期肥胖PCOS 患者30 例和正常體重者30 名為研究對象，以上研究經過醫院倫理委員會批準，簽署知情同意書。其中，BMI＞28 kg/m2為肥胖，PCOS判定標準為：①稀發排卵或無排卵；②高雄激素的臨床表現和（或）高雄激素血癥；③超聲表現為多囊卵巢（一側或雙側卵巢有12 個以上直徑為2～9 mm 的卵泡，和（或）卵巢體積＞10 mL；④上述3 條中符合2 條, 并排除其他致雄激素水平升高的病因，即可判定為PCOS。 排除標準：①近期有急性感染；②合并各類慢性感染；③既往有各類嚴重自身免疫性疾病、系統性疾病、腫瘤等疾病；④半年內使用過抗生素、類固醇激素、性激素等藥物。

1.2 方法

利用口服葡萄糖耐量實驗（OGTT）測定入選對象的空腹、餐后2 h 的血糖和胰島素含量；通過酶偶聯免疫法測定IL-6 含量，其中，胰島素抵抗指數（HOMA-IR）=空腹血糖（mmo/L）×空腹胰島素（μIU/mL）/22.5；胰島素敏感指數（ISI-OGTT）=10 000/SQRT（FPG× FPI×G×I）,FPG 為空腹血糖值，FPI 為空腹胰島素值，SQRT 為平方根計算，G 為OGTT 各點血糖平均值，I 為OGTT 各點胰島素平均值。

1.3 統計方法

采用SPSS 23.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料的表達方式為（），采用t 檢驗，以Speraman 相關系數分析IL-6 與BMI、 胰島素抵抗的相關性，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料及生化代謝檢測指標比較

與對照組相比，肥胖PCOS 患者的空腹血糖、胰島素和餐后2 h 血糖、 胰島素以及IL-6 含量均顯著升高（t=2.325、5.214、4.253、3.215、5.751，P＜0.05），肥胖PCOS組的HOMA-IR 顯著升高， 差異有統計學意義 （P＜0.05），揭示了肥胖PCOS 組存在嚴重的胰島素抵抗。 見表1。

表1 肥胖PCOS 組、對照組的生化指標對比（）

表1 肥胖PCOS 組、對照組的生化指標對比（）

指標對照組肥胖PCOS 組t 值 P 值空腹血糖(mmol/L)餐后2 h 血糖(mmol/L)空腹胰島素(μIU/mL)餐后2 h 胰島素(μIU/mL)胰島素抵抗指數胰島素敏感指數白介素-6（pg/mL）4.85±0.06 7.11±0.06 5.11±0.15 14.09±0.39 1.10±0.03 27.15±0.74 5.88±0.46 5.34±0.14 8.35±0.34 21.39±1.43 69.58±5.05 5.03±0.33 6.18±0.54 12.85±0.86 2.325 4.253 5.214 3.215 6.541 4.652 5.751＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

2.2 IL-6、BMI、胰島素抵抗指數相關性

白介素-6 和胰島素抵抗指數、BMI 具有正相關性（r=0.670,P=0.001；r=0.547,P=0.001）。

3 討論

研究發現[3-4]，PCOS 伴發IR 的比例一般是50%～70%，而在該研究中，肥胖PCOS 的血糖、胰島素含量均明顯高于對照組，且出現IR 的比例高達100%，說明肥胖可以加重PCOS 患者伴發IR 的情況。 對于PCOS 伴發IR的發病機制尚無明確結論， 目前已發現以下幾條途徑可導致IR 的伴發：①脂肪因子存在類胰島素結構[5]，可與胰島素特異性受體結合， 導致胰島素與受體結合效率下降； ②脂肪分泌的細胞因子可影響卵巢內分泌功能，比如瘦素可以調控HPG 軸，通過改變GnRH 和LH的分泌影響卵巢功能[6]；③脂肪細胞因子可抑制胰島素轉運過程，TNF-α 可能通過激活胰島素受體底物-1（IRS-1）絲氨酸磷酸化，抑制脂肪細胞中葡萄糖載體蛋白4 的表達來誘發胰島素抵抗[7]；④脂肪細胞因子[8]有一部分炎癥因子， 可誘發體內炎癥狀態， 如白細胞介素、脂聯素等，進一步導致了PCOS 伴發IR 的產生。 綜上所述， 肥胖型PCOS 患者伴發IR 的情況遠超一般PCOS 患者，脂肪細胞因子在其中扮演了重要的角色。

該研究發現，對照組患者空腹（4.85±0.06）mmol/L、餐后2 h 血糖（7.11±0.06）mmol/L、空腹胰島 素（5.11±0.15）μIU/mL、餐后2 h 胰島素（14.09±0.39）μIU/mL、胰島素抵抗指數（1.10±0.03）、 胰島素敏感指數（27.15±0.74）及白介素-6（5.88±0.46）pg/mL，優于肥胖PCOS 組（P＜0.05）。 這與梁燕[9]的研究結果觀察組患者空腹血糖（6.43±0.51）mmol/L、餐后2 h 血糖（9.25±0.84）mmol/L，IL-6(315.03±21.57) pg/mL，明顯高于對照組的（4.05±0.36）mmol/L、（6.02±0.59）mmol/L 及 （144.82±10.94）pg/mL（t=2.991、4.002、16.015、P＜0.05）相符合。 這說明肥胖型PCOS 患者的IL-6 含量顯著升高， 比對照組高出一倍，且IL-6 與BMI 具有正相關性,這說明IL-6 與肥胖有一定聯系，可能有以下幾個原因：①IL-6 會導致糖代謝失衡而促進肥胖，IL-6 會在機體內誘發慢性炎癥，進而導致糖脂代謝、能量平衡失調，患者的肥胖程度進一步加重；②IL-6 通過提高IR 影響PCOS 患者，研究發現[10]，IL-6 可以抑制胰島素信號轉導和胰島素功效，IL-6 的174 位點基因啟動子17G/C 的多態性與PCOS 胰島素抵抗的癥狀密切相關； ③IL-6 在體內的調節通路與胰島素存在交叉[11-12]，過度結合后可以使胰島素底物IRS 的酪氨酸磷酸化水平降低，導致葡萄糖轉運蛋白4（Glut4）跨膜轉位及糖原合成減少，出現胰島素抵抗。在相關研究中，肥胖PCOS 患者中存在IL-6 過分泌現象[13]，IL-6 通過增加胰島素抵抗，引發肥胖，加重肥胖PCOS患者的病情。

綜上所述，肥胖PCOS 患者普遍存在血糖增高等糖代謝異常情況，同時，還會發生高胰島素血癥，當患者發生胰島素敏感性降低時， 其胰島素抵抗指數會呈顯著升高； 當肥胖PCOS 患者的IL-6 含量與患者胰島素抵抗所呈現的是正相關， 受炎癥介導PCOS 因素影響，會進一步引發患者肥胖。