基于“肺與大腸相表里”理論探討益生菌輔助治療兒童哮喘的系統評價及meta分析

楊福雙 曹方 郭磊 郭婷婷 王中天 孫麗平

[摘要] 目的 系統評價益生菌輔助治療兒童哮喘的有效性和安全性，為益生菌治療兒童哮喘提供循證醫學證據。方法 以“哮喘、益生菌、兒童、隨機”為主題詞檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、中國知網、萬方、維普網和CBM數據庫，搜集益生菌聯合常規抗炎平喘藥物為干預措施治療兒童哮喘的隨機對照試驗研究，檢索時間范圍均為建庫至2019年4月。兩位研究者進行獨立篩查文獻、評價文獻偏倚風險以及提取臨床總有效率、復發率、一秒用力呼氣容積（FEV1）、γ干擾素（IFN-γ）、免疫球蛋白E（IgE）和不良反應指標后，采用RevMan 5.3軟件進行meta分析。 結果 最終納入10項研究，共包括992例哮喘患兒。meta分析結果顯示：與對照組比較，試驗組臨床總有效率提高（OR = 3.57，95%CI：2.41～5.30，P < 0.000 01），FEV1增大（MD = 0.29，95%CI：0.13～0.45，P = 0.0003），IFN-γ水平升高（MD = 30.28，95%CI：26.80～33.77，P < 0.000 01），IgE水平降低（MD = -24.03，95%CI：-31.15～-16.90， P < 0.000 01），復發率降低（OR = 0.37，95%CI：0.19～0.72，P = 0.003）。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（OR = 1.08，95%CI：0.49～2.39，P = 0.85）。 結論 基于目前的臨床證據，益生菌輔助治療兒童哮喘可以有效提高臨床療效和患者生活質量，降低復發率。由于納入研究的質量偏低、樣本量較少，故確切結論尚需開展更多高質量、大樣本量、多中心的臨床研究加以驗證。

[關鍵詞] 兒童哮喘;益生菌;肺與大腸相表里;隨機對照試驗;系統評價;Meta分析

[中圖分類號] R725.6? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）10（c）-0112-06

Systematical evaluation and meta analysis of adjuvant probiotic treatment in childhood asthma based on the theory of “interior-exterior relationship between lung and large intestine”

YANG Fushuang1? ?CAO Fang1? ?GUO Lei1? ?GUO Tingting1? ?WANG Zhongtian1? ?SUN Liping2

1.College of Chinese Medicine， Changchun University of Chinese Medicine， Jilin Province， Changchun? ?130117， China; 2.Child Care Centre， the Affiliated Hospital of Changchun University of Chinese Medicine， Jilin Province， Changchun? ?130021， China

[Abstract] Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of probiotics in the adjuvant treatment of childhood asthma， so as to provide evidence-based medical evidence for probiotics in the treatment of childhood asthma. Methods Randomized controlled trials of probiotics combined with conventional anti-inflammatory and antiasthmatic drugs as intervention measures in the treatment of childhood asthma were collected in PubMed， EMbase， Cochrane Library， CNKI， Wanfang， VIP and CBM databases with the keywords “asthma， probiotics， children， random”. The searching time range was from the establishment of the database to April 2019. Meta analysis was performed with software RevMan 5.3 after independently screening the literature， evaluating the risk of literature bias， and extracting the clinical total effective rate， recurrence rate， FEV1， IFN-γ， IgE and adverse reaction indicators by the two investigators. Results A total of ten RCTs involving 992 asthma patients were included. Meta analysis results showed that： compared with control group， clinical total effective rate of experimental group improved （OR = 3.57， 95%CI： 2.41-5.30， P < 0.000 01）， FEV1 increased （MD = 0.29， 95%CI： 0.13-0.45， P = 0.0003）， IFN-γ level increased （MD = 30.28， 95%CI： 26.80-33.77， P < 0.000 01）， IgE level decreased （MD = -24.03， 95%CI： -31.15 to -16.90， P < 0.00001）， recurrence rate decreased （OR = 0.37， 95%CI： 0.19-0.72， P = 0.003）. There was no significant difference in the incidence of adverse reaction between two groups （OR = 1.08， 95%CI： 0.49-2.39， P = 0.85）. Conclusion Based on the current clinical evidence， probiotics adjuvant treatment of childhood asthma can effectively improve the clinical efficacy and quality of life of patients， and reduce the recurrence rate. Due to the low quality and small sample size of the included studies， more high-quality， large sample size， multi center clinical studies are needed to verify the exact conclusion.

[Key words] Childhood asthma; Probiotics; Interior-exterior relationship between lung and large intestine; Randomized controlled trial; Systematic evaluation; Meta analysis

支氣管哮喘（以下簡稱“哮喘”）是兒童時期最常見的慢性呼吸系統疾病，是由多種細胞和細胞組分共同參與的氣道慢性炎癥疾病[1]。哮喘的發病機制極為復雜，尚未完全清晰，普遍認為與免疫、遺傳、環境等因素密切相關。目前，治療哮喘的藥物主要包括腎上腺皮質激素、β2受體激動劑和膽堿受體阻滯劑[2]，但仍使哮喘的治療處于一個被動控制和緩解的狀態，并且患者在接觸到過敏原后還可能發病[3]。有研究表明，過敏性哮喘的發生、發展與早期腸道菌群的紊亂關系密切，而益生菌可以調節人體腸道菌群，促進抗原降解[4]。此外，益生菌還可通過作用于促炎及抗炎因子對免疫功能進行調節[5]，因此應用益生菌治療哮喘、鼻炎、濕疹等過敏性疾病成為了近年來研究的熱點。Gutkowski等[6]應用雙歧桿菌聯合嗜酸乳桿菌連續治療兒童輕、中度哮喘12周，結果發現，服用益生菌的哮喘患兒癥狀較前有所減輕，肺功能亦有所改善;但也有研究表明，益生菌治療哮喘的效果并不理想，Smith等[7]在英國對1302例5歲以下的哮喘患兒進行一項隨機平行對照試驗，結果顯示，口服6個月的益生菌并不能減少哮喘的發病率及抗生素的應用。由于不同的試驗結果間存在一定的差異，且各試驗存在樣本量小、特異性低等問題，使益生菌治療兒童哮喘的效應缺乏共識。本研究通過對益生菌輔助治療兒童哮喘的臨床隨機對照試驗（RCT）進行meta分析，以解決單個試驗樣本量小、可信度低等問題，系統評價益生菌輔助治療兒童哮喘的效果和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

以“哮喘”“兒童”“益生菌”“隨機”為中文檢索詞，以“asthma”“pediatric”“childhood”“probiotic”“random”為英文檢索詞，對PubMed、EMbase、Cochrane Library、CBM、中國知網、萬方和維普網進行檢索，搜集益生菌輔助治療兒童哮喘的RCT，檢索時間范圍均從建庫至2019年4月。此外，研究者對納入研究的參考文獻進行手工檢索，以便獲取完整信息。

1.2 納排標準

納入標準：①研究類型為RCT;②納入對象均須為符合哮喘診斷標準;③應有明確的診斷標準及療效評價標準;④干預措施：對照組為常規抗炎平喘藥物，試驗組為對照組聯合益生菌;⑤主要結局指標：應含有臨床總有效率、一秒用力呼氣容積（FEV1）、γ干擾素（IFN-γ）、免疫球蛋白E（IgE）、復發率和不良反應等指標。排除標準：①對照組為安慰劑;②試驗組中除使用規定療法外，還采取其他療法;③原始數據不充分或結局指標缺失;④動物實驗、理論探討及綜述等文獻;⑤患兒兼患有其他疾病。

1.3 文獻篩查與資料提取

以NoteExpress軟件對文獻進行管理，由兩位研究者獨立篩查文獻及資料提取后交叉核對，如遇分歧則通過聽取其他研究者意見解決。資料提取內容：①納入RCT的一般資料，如作者姓名、發表年份等;②研究特征：包括干預措施、樣本量、療程;③所關注的主要結局指標。

1.4 納入研究的質量評價

按照Cochrane協作網提供的偏倚風險評估工具對納入RCT進行質量評價，評價內容包括7個方面，即隨機序列的產生、分配隱藏、對研究者與受試者施盲、研究結果盲法評價、結果數據完整性、選擇性報道及其他偏倚。

1.5 統計學方法

本研究運用RevMan 5.3軟件進行meta分析。其中，二分類變量以比值比（OR）、連續變量以均數差（MD）為效應指標，并設以95%的可信區間（CI），同時給出其點估計值，檢驗水準α = 0.05。異質性采用χ2檢驗，此外，還應結合I2定量值共同判斷。在χ2檢驗時，若P > 0.05，I2 < 50%，說明統計學同質性較好，故使用固定效應模型（FE）進行meta分析;若P ≤ 0.05，I2 ≥ 50%，說明存在統計學異質性，故使用隨機效應模型（RE）進行meta分析[8]。通過繪制漏斗圖方法對納入研究是否存在發表偏倚進行評估。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢得到文獻408篇，其中PubMed 22篇，EMbase 29篇，Cochrane Library 18篇，中國知網133篇，萬方96篇，維普網43篇，CBM數據庫62篇，其他途徑5篇。最終納入10項RCTs[9-18]，共計992例患者。

2.2 納入研究的基本特征

文獻篩選流程圖見圖1。納入研究的基本資料見表1。

2.3 文獻方法學質量評價

納入的研究均采用了隨機分組，其中8項研究[9-13，16-18]有具體的隨機序列產生方案，包括3項研究[9-10，13]使用了正確的隨機分組方法，另外5項研究[11-12，16-18]的隨機分組方法存在較高風險，其余2項研究[14-15]未具體說明隨機方案;所有研究均未提及分配隱藏及研究結果盲法評估，且所有研究均未進行選擇性報道;僅有1項研究[13]報道了病例退出或失訪情況;有3項研究[9，14，17]其他偏倚風險較低。最終，10項研究均判定為低質量文獻。見圖2。

2.4 meta分析結果

2.4.1 總有效率? 有8項研究[10-12，14-18]報道了總有效率，meta分析異質性檢驗結果為P = 0.91，I2 = 0%，故在FE模型下進行meta分析。結果提示：兩組的總有效率比較差異有統計學意義（OR = 3.57，95%CI：2.41～5.30，P < 0.000 01）。見圖3。

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（收稿日期：2020-04-13）

[基金項目] 國家自然科學基金面上項目（81473729、819745 79）;中醫藥傳承與創新“百千萬”人才工程（岐黃工程）-王烈國醫大師傳承工作室;吉林省中醫藥管理局科技項目（2014-ZD18、2019023）;吉林省衛生計生委科技項目（2018J 106）;長春中醫藥大學重點學科建設項目（長中大校辦發〔2019〕18號）。

[作者簡介] 楊福雙（1995.3-），男，長春中醫藥大學中醫學院2018級中醫兒科學專業在讀碩士研究生;研究方向：中醫藥防治小兒呼吸系統疾病。

[通訊作者] 孫麗平（1970.6-），女，博士，教授，主任醫師，博士生導師;研究方向：中醫藥防治小兒呼吸系統疾病的臨床與基礎研究。