化療聯合免疫是未來食管癌治療的發展方向

潘鋒

食管癌是我國五大惡性腫瘤之一，由于缺乏有效的治療藥物目前我國食管癌患者整體5年生存率低于30%。歐洲中部時間9月21日，在西班牙馬德里舉行的歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上，食管癌領域重磅級國際研究“Keynote-590研究”以口頭報告形式正式發布，北京大學腫瘤醫院副院長、消化腫瘤內科主任沈琳教授團隊是該研究的中國區組長單位。

9月6日“北京癌癥防治學會食管癌專業委員會成立大會暨食管癌綜合治療研討會”在北京舉行，沈琳教授在接受采訪時介紹了我國食管癌診療現狀和免疫治療研究進展。沈琳教授強調，免疫治療的蓬勃發展為提高食管癌療效帶來了新的機遇和挑戰。Keynote-590是今年ESMO年會上食管癌領域的最大的亮點，研究結果證實了化療聯合免疫治療在食管癌一線治療中的地位，徹底打破了食管癌近20年來治療沒有進展的僵局，化療聯合免疫治療將是未來食管癌治療的發展方向。

東西方存在顯著差異

沈琳教授說，我國是食管癌發病大國，來自世界衛生組織的統計數據顯示，我國食管癌患病率和死亡率均位列全球第五位，新發患者和死亡患者都占到全球的51%～55%，約70%的食管鱗癌患者首診即為晚期，喪失了手術根治機會。食管有兩種上皮細胞類型，一種是鱗狀上皮，一種是腺上皮，我國90%以上食管癌病理表現為鱗狀上皮細胞癌。近20年來晚期食管鱗癌的一線治療一直未有突破，患者常規接受順鉑為基礎的聯合化療，中位無進展生存時間為4～6個月，中位生存時間約為10個月，遠遠不能滿足臨床治療需求。

沈琳教授介紹，多項研究顯示東西方食管癌具有明顯不同的基因突變譜，可以說東西方的食管癌是兩種不同的疾病。以往西方研究人員和臨床醫生雖然承認東西方食管癌在發病部位、病理類型、發病誘因等方面存在差異，但對于東西方人群食管癌的治療方案也應有所差異并不完全認同。而程序性死亡分子（PD-1）免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗用于既往一線化療出現進展的復發，或轉移型食管癌的Keynote-181研究結果，徹底改變了西方學者的觀點。

Keynote-181是一項全球性的Ⅲ期臨床研究，除了入組歐美人群外還包括亞洲人群，中國也有一個單獨的隊列。亞組對比分析結果顯示，帕博利珠單抗治療PD-L1高表達的中國食管癌帶來的總生存（OS）獲益，較非中國的亞洲其他地區的人群更大，且整體亞洲人群的OS獲益好于歐美人群，Keynote-181使用同一種標準同一種研究方法，得到了東西方人群對免疫治療有不同的療效，印證了東西方食管癌存在的差異。

沈琳教授介紹說，近年來免疫治療的蓬勃發展特別是PD-1單抗的應用，使晚期食管癌治療和患者生存結局發生了巨大的變化，2019年Keynote-181、ATTRACTION-3、ESCORT三大臨床研究更是確立了PD-1單抗在食管鱗癌二線治療中的作用和地位。三項研究都聚焦東西方人群存在的明顯差異，除Keynote-181研究外，ATTRACTION-3研究中約96%的患者為亞洲人群，ESCORT研究納入的是中國晚期食管鱗癌患者，從上述三項研究中都可以不同程度地觀察到，亞洲食管癌人群免疫治療獲益優于非亞洲人群，中國人群獲益優于其他亞洲人群。

沈琳教授說，不同于亞洲人群，歐美人群中食管腺癌的發生率更高，最新發布的Keynote-590研究不僅納入了亞洲人群，也同時入組了非亞洲人群，納入了部分胃食管結合部腺癌患者。結果顯示，OS和PFS的生存獲益在亞洲人群、非亞洲人群、食管鱗狀細胞癌（ESCC）和腺癌，在不同的亞組中均有獲益體現，其中亞洲人群在OS和PFS方面的獲益更為顯著，Keynote-590奠定了化療聯合免疫治療在一線晚期食管癌治療中的作用和地位。

Keynote-590研究亮點

沈琳教授介紹，Keynote-590是一項探索帕博利珠單抗聯合化療一線治療食管癌的全球多中心、隨機、對照、雙盲、Ⅲ期臨床研究，研究共納入749例局部晚期/不可切除或轉移性腺癌、ESCC或Siewert 1型食管胃交界腺癌（EGJ），其中食管鱗癌548例。該研究旨在探索PD-1免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗聯合順鉑和5-氟尿嘧啶（5-FU），對比順鉑和5FU一線治療不可切除局部晚期或轉移性食管癌的療效和安全性。主要研究終點是OS、PFS，次要研究終點是客觀緩解率（ORR），持續緩解時間（DOR）以及安全性和耐受性等。Keynote-590臨床研究設計精細，考慮到了食管癌在東西方人種上的差異，根據食管鱗癌或腺癌，亞洲或非亞洲人群做了分層分析，還根據PD-L1表達情況對人群做了分層分析，并且還結合病理類型和PD-L1表達情況增加了PD-L1聯合陽性評分（CPS）≥10分的食管鱗癌人群分析。

749例患者隨機分配，一組為帕博利珠單抗200 mg、q3w、至多35個周期聯合化療組，簡稱P+C組，共373例;另一組為安慰劑+化療組，簡稱C組，共376例。兩組的基線臨床病理特征基本均衡，亞洲區域患者均在52.4%～52.5%，鱗癌患者占72.9%～73.5%，PD-L1聯合陽性評分（CPS）≥10分的比例為49.9%～52.4%。研究結果顯示，在總體人群中P+C組的生存時間明顯優于C組，中位生存時間（mOS）為12.4個月對9.8個月;進一步分析在PD-L1高表達CPS≥10分的患者中，P+C組的生存優勢更加顯著，為13.5個月對9.4個月。

亞組分析發現，在食管腺癌亞組中P+C組患者的生存時間對比C組有一定延長，但并未達統計學差異;而在食管鱗癌亞組中，P+C組的生存獲益顯著優于C組，mOS為12.6個月對9.8個月;特別是在PD-L1高表達CPS≥10分的食管鱗癌中，P+C組的獲益優勢就更加明顯，為13.9個月對8.8個月。在無進展生存時間（PFS）方面，所有人群、PD-L1高表達CPS≥10分人群、食管鱗癌人群均達到研究終點，在這三個人群中P+C組的PFS都顯著優于C組。所有人群mPFS為6.3個月對5.8個月，PD-L1高表達CPS≥10分人群為7.5個月對5.5個月，食管鱗癌人群為6.3個月對5.8個月。近期療效方面，P+C組的客觀有效率較高，為45%對29.3%，應答響應時間明顯延長，為8.3個月對6個月。治療相關不良事件兩組間差別并不顯著，免疫聯合化療的不良反應譜并未因瘤腫和人群的不同產生差異，與其他實體瘤研究中的不良反應類似。

沈琳教授表示，Keynote-590證明帕博利珠單抗聯合化療較單純化療可以為包括ESCC、腺癌、EGJ等所有晚期食管癌患者帶來OS、PFS、ORR、DOR的明顯生存獲益且安全可管理，這一聯合治療模式的優勢無可爭議，化療聯合免疫將成為食管癌患者新的一線標準治療。食管鱗治療多年停滯不前，Keynote-590結果的發布標志著免疫治療在食管癌治療探索中取得了重大突破。

有待探索的問題

沈琳教授認為，鑒于食管鱗癌的高度異質性和地域差異，針對我國晚期食管鱗癌患者在選擇一線治療方案時應持慎重態度，仍有一些問題還有待進一步探索。

一是Keynote-590研究入組的患者同時包括了食管鱗癌和腺癌，但這兩種類型的腫瘤有著截然不同的發病機制、分子分型、生物學行為和預后特點，因此應理性看待研究結果，需重點深入分析鱗癌亞組的結果以便更好地指導對中國患者的治療。此外，鱗癌和腺癌患者中PD-L1的具體表達情況和療效，兩組中帕博利珠單抗和化療的具體暴露劑量，不同病理類型中亞洲人群和歐美人群的具體療效及PD-L1的表達等問題，都會對后續臨床實踐產生一定的影響。

二是雖然化療聯合免疫治療在所有人群、ESCC和PD-L1高表達人群均達到了研究終點，但研究中也發現食管癌患者一線接受5-FU或順鉑聯合免疫治療的有效率僅為45%，這與既往一線化療的療效相近，這也提示仍有很大一部分患者目前還不能從化療聯合免疫治療中獲益，選擇有效的預測標志物就顯得至關重要。此前的Keynote-181研究表明，PD-L1高表達CPS≥10分的患者，帕博利珠單抗與化療相比顯示出了明顯生存優勢，近期有效率達到21.5%。Keynote-590研究同樣發現，PD-L1高表達CPS≥10分的鱗癌患者接受化療聯合免疫治療的HR明顯低于全部人群，這些都提示PD-L1高表達的患者能從化療聯合免疫治療中更多獲得生存獲益。但在不久前發表的針對我國食管癌一線替雷利珠單抗聯合化療的Ⅱ期臨床研究中，7例PR患者中有3例PD-L1表達<1%，在臨床中也可以看到PD-L1低表達患者在接受化療聯合免疫治療后同樣達到臨床完全緩解，提示PD-L1低表達或不表達的食管癌患者也可以從化療聯合免疫治療中獲益，因此要審慎看待PD-L1表達在食管癌聯合治療中的預測作用。

第三， 當前食管癌的標準一線化療方案為鉑類聯合氟尿嘧啶或者紫杉醇，Keynote-590中的聯合化療方案是“鉑類+氟尿嘧啶“，而我國食管癌患者更多接受的是“紫杉醇+順鉑”治療。雖然這兩種方案對晚期食管癌患者的PFS和OS影響相似，但“紫杉醇+順鉑”的近期有效率可高出10%～20%，而這能否給患者帶來更多的生存獲益目前尚不得而知，期待有類似的臨床研究。既往有限的研究發現食管癌患者經過鉑類藥物聯合紫衫醇化療后，外周血TCR多樣性增加，但也有報道發現“紫杉醇+順鉑”可降低食管癌患者PD-L1表達，因此PD-1單抗能否和化療起到協同效應，還需要深入了解化療后食管癌微環境變化并據此開展嚴謹和精準的臨床探索和驗證性研究。

此外，Keynote-590研究亞組分析結果顯示，雖然在PFS方面食管腺癌患者能從帕博利珠單抗聯合化療中明顯獲益，但患者的OS延長并未顯示出明顯的統計學差異，同樣，Keynote-181研究也發現食管腺癌的獲益并未得到廣泛認可，免疫聯合化療在晚期食管腺癌和胃食管結合部腺癌中的作用尚需進一步研究來證實。

加強多學科合作

沈琳教授指出，免疫治療的興起和蓬勃發展給內科醫生提供了更廣闊空間，但也必須清醒地認識到食管癌治療不能單打獨斗，多學科綜合診療對于提高食管癌治療成功率的重要性日益凸顯，食管癌治療仍需要綜合治療，需要內科、外科、放療科、影像、病理科等學科的醫生和基礎醫學研究者的多學科合作探索。北京癌癥防治學會食管癌專業委員會是一個以“自強、創新、合作”為核心宗旨打造的臨床科研和交流平臺，專委會將團結全國食管癌專家學者和臨床醫生，逐步開展更多高質量、有中國特色的多中心臨床研究，推廣并提高食管癌多學綜合診療水平，引領我國食管癌診治方向，助力提升食管癌5年生存率，為世界食管癌研究貢獻中國力量。

沈琳教授說，外科手術切除仍然是目前食管癌主要的治療方法，但外科治療存在兩大問題，一是由于食管癌早期癥狀不明顯以及缺乏系統的食管癌的早期篩查方法，食管癌患者確診多已是中晚期，多數患者在初診時已發展至局部進展期，因此失去了手術根治的機會。二是即便是能做手術，手術后的復發率仍比較高，因此這兩大“瓶頸”降低了手術根治性切除的有效性。為了提高手術切除的有效率和預防復發，術前同步化療、放療或放化療正在成為標準治療，對于不可切除的食管癌根治性同步放化療也是標準方案。但在國內的臨床實踐中放化療以后再去做手術的患者很少，因為放化療帶來的并發癥可能會影響手術的實施。因此，當前十分需要一個符合中國國情的治療策略來提升手術的根治率或預防術后復發轉移，這就需要多學科團隊共同合作，找到適合中國人群的優效方案。如果免疫治療對于中國鱗癌人群效果更好，能否采用免疫聯合化療方案作為術前新輔助方案、或免疫聯合放療方案、或針對PD-L1高表達人群給予術后免疫單藥維持治療等，都值得進一步探索。

沈琳教授指出，Keynote-590帶來的一個重要啟示是，在進行食管癌研究的臨床試驗設計時要考量食管癌的病理類型和地域差異，同時在化療方案的優化、開發新型免疫藥物、篩選聯合免疫治療獲益人群等方面仍需做進一步的探索。而Keynote-181研究用同一種標準、同一種研究方法得到的東西方人群對免疫治療的不同療效，提示未來任何涉及食管癌的藥物臨床研究設計都應按地域隨機分層，并針對亞洲和非亞洲人群獨立進行分析研究。

沈琳教授解釋道，食管癌的地域差異非常顯著，Keynote-590亞組分析結果顯示亞洲食管癌患者從化療聯合免疫治療中的獲益明顯優于非亞洲患者，這與Keynote-181中全人群的結果十分相似，這可能與亞洲地區大部分食管癌病理類型為鱗癌有關，也可能與中國、日韓和歐美食管鱗癌在病因、分子病理學特征、免疫微環境等方面均存在明顯的差異以及不同的治療反應性相關，期待有更多的針對中國、日韓和歐美等不同區域食管鱗癌中PD-L1等分子特征和免疫微環境的探索并結合療效進行深入分析。

沈琳教授說，Keynote-590研究對臨床實踐的影響非常明確，研究顯示，免疫聯合化療可將所有人群的死亡風險降低27%，而在ESCC患者 PD-L1高表達CPS≥10分的患者中更是降低了43%，較既往食管癌的臨床研究有著明顯優勢。Keynote-590的結果毫無疑問必將改變全球食管癌治療指南，如美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南、ESMO指南、亞洲和中國臨床實踐指南等。

“Keynote-590研究獲得成功不是終點而是一個全新的起點，如何優化聯合化療方案是未來重要的研究方向。”沈琳教授說。

專家簡介

沈琳，女，教授，主任醫師，博士生導師，現任北京大學腫瘤醫院副院長，北京市腫瘤防治研究所副所長，消化腫瘤內科主任。亞洲胃癌診療指南及GIST診療指南中國起草者，國家衛健委胃癌/結直腸癌診療規范的執筆人與組長，中國抗癌協會胃癌專業委員會秘書長，中國臨床腫瘤學會臨床研究專家委員會主任委員，北京癌癥防治學會理事會輪值理事長。