我院125例抗結核藥物不良反應報告分析

李卉 張宏亮 楊天燕

[摘要] 目的 分析抗結核藥物所致藥物不良反應（ADR）的情況，為結核病的合理用藥提供參考依據。 方法 采用回顧性研究方法，收集廣西醫科大學第一附屬醫院于2012—2018年上報國家藥品不良反應監測中心的125例抗結核藥物ADR報告，對報告中性別、年齡、ADR發生時間、懷疑藥物種類、給藥途徑、ADR涉及系統及臨床表現等進行統計分析。 結果 ADR報告以男性患者為主，占64.80%;大部分ADR發生在給藥后30 d之內，占96.80%;引起ADR的可疑藥物分別是異煙肼片、異煙肼注射液、對氨基水楊酸異煙肼片、利福平片、利福噴丁膠囊、吡嗪酰胺片、乙胺丁醇片、注射用硫酸鏈霉素、左氧氟沙星膠囊;口服制劑引發的ADR較多，占96.80%;各類抗結核藥引起的ADR以泌尿系統損害為主，主要臨床表現為高尿酸血癥，占45.60%，其次為肝膽系統損害，占21.60%;嚴重的ADR有9例，占7.20%;81例發生ADR的患者有較好的轉歸，占64.80%。 結論 臨床醫護工作者應當重視抗結核藥物ADR的監測和治療，必要時調整用藥方案，促進合理用藥。

[關鍵詞] 抗結核藥物;藥物不良反應;用藥分析;合理用藥

[中圖分類號] R978? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）10（b）-0151-04

[Abstract] Objective To analyze the adverse drug reactions （ADR） caused by the anti-tuberculosis drugs， and to provide the reference for the rational use of the tuberculosis. Methods A retrospective study was conducted to collect 125 ADR cases of anti-tuberculosis drugs reported by the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University from 2012 to 2018. The gender， age， occurrence time of ADR， types of suspected drugs， route of administration， ADR related systems and clinical manifestations in the reports were statistically analyzed. Results ADR reports were mainly male patients， accounting for 64.80%; most ADRs occurred within 30 days after administration， accounting for 96.80%; the suspicious drugs causing ADR were Isoniazid Tablets， Isoniazid Injection， Isoniazid Aminosalicylate Tablets， Rifampicin Tablets， Rifapentine Capsules， Pyrazinamide Tablets， Ethambutol Tablets， Streptomycin Sulfate for injection， Levofloxacin Capsules; the ADR caused by oral preparation was more， accounting for 96.80%; the main ADR caused by various antituberculosis drugs was urinary system damage， the main clinical manifestation was hyperuricemia， accounting for 45.60%， followed by hepatobiliary system damage， accounting for 21.60%; there were nine cases of severe ADR， accounting for 7.20%; 81 cases of ADR patients had good prognosis， accounting for 64.80%. Conclusion Clinical medical workers should pay attention to the monitoring and treatment of ADR from anti-tuberculosis drug， adjust the medication plan when necessary， and promote rational use of drug.

[Key words] Anti-tuberculosis drugs; Adverse drug reaction; Drug analysis; Rational use of drug

結核病是嚴重危害人民群眾健康的呼吸道傳染病，是全球十大死因之一。2019年世界衛生組織（WHO）發布全球結核病報告顯示，2018年全球范圍內估約有1000萬新發病例，估計有145萬人死于結核病。我國疾病預防控制局公布的2018年全國法定傳染病疫情概況中的數據顯示，肺結核的發病率和死亡率分別為59.27/10萬和0.23/10萬，其發病數和報告死亡數均位居乙類傳染病前5位[1]。由此可見，積極做好結核病的防治極其重要。

目前，結核病的治療分為強化和鞏固兩個階段，由于化療療程長，患者在治療過程中易出現各種藥物不良反應（adverse drug reaction，ADR），嚴重影響患者的用藥依從性及療效等。為了尋找抗結核藥物ADR的發生特點，為臨床用藥的合理、安全、有效提供參考，本研究收集廣西醫科大學第一附屬醫院（以下簡稱“我院”）于2012—2018年上報國家藥品不良反應監測中心的抗結核藥物ADR報告進行統計分析。

1 資料與方法

收集我院于2012—2018年上報國家藥品不良反應監測中心的125例抗結核藥物ADR報告。

采用回顧性分析方法，將收集的ADR報告按照患者性別、年齡、ADR發生時間、懷疑引起ADR的藥物種類、給藥途徑、ADR涉及系統和主要臨床表現、ADR報告類型、ADR轉歸及對原患疾病的影響等進行統計分析。

2 結果

2.1 性別及年齡分布

收集的125例ADR報告中，男性81例，占64.80%，女性44例，占35.20%;ADR的發生涉及不同年齡段的患者，其中年齡最大為84歲，最小為16歲;年齡>60歲的患者發生ADR呈多發趨勢，共31例，占24.80%。見表1。

2.2 發生ADR的時間分布

本研究中，ADR的發生時間為給藥后1～330 d;大部分ADR主要集中在給藥后30 d內，共121例，占96.80%。其中，用藥后4～10 d為ADR高發期，共80例，占64.00%。見表2。

2.3 引起ADR的藥物劑型及給藥途徑分布

懷疑引發ADR的抗結核藥物劑型以口服制劑為主，共121例，占96.80%;其余4例為注射劑型或口服制劑聯合注射劑型給藥。見表3。

2.4 ADR報告中可疑藥物/藥物聯用組合使用情況及其構成比

本研究涉及的可疑藥物共有9種，分別是異煙肼片、異煙肼注射液、對氨基水楊酸異煙肼片、利福平片、利福噴丁膠囊、吡嗪酰胺片、乙胺丁醇片、注射用硫酸鏈霉素、左氧氟沙星膠囊。大多數患者在聯合用藥后出現ADR，可疑藥物/藥物聯用組合中，異煙肼/利福平/吡嗪酰胺/乙胺丁醇組合引起的ADR最多，共85例，占68.00%;其次為異煙肼/利福平/乙胺丁醇，共27例，占21.60%。僅4例患者在使用化療方案中的單個藥物后出現ADR，占3.20%。見表4。

2.5 ADR累及系統和主要臨床表現

本研究中ADR累及多個系統，其中以泌尿系統損害居多，共計57例次，占45.60%，臨床表現均以高尿酸血癥為主;其次為肝膽系統損害，共計27例次，占21.60%。7例ADR涉及多系統損害，故實際例次數多于病例報告數。ADR累及系統和主要臨床表現詳見表5。

2.6 引起ADR的可疑藥物/藥物聯用組合及其累及系統

引起ADR的可疑藥物/藥物聯用組合中，以異煙肼/利福平/乙胺丁醇、異煙肼/利福平/吡嗪酰胺/乙胺丁醇兩種聯用組合累及的系統損害最多（分別累及7個系統）;其中，累及泌尿系統的以異煙肼/利福平/吡嗪酰胺/乙胺丁醇聯用組合（54例次）為主，累及肝膽系統的以異煙肼/利福平/乙胺丁醇（9例次）、異煙肼/利福平/吡嗪酰胺/乙胺丁醇（15例次）兩種聯用組合為主。見表6。

2.7 ADR報告類型、ADR轉歸及對原患疾病的影響

本研究中，116例ADR報告類型為一般，占92.80%;9例ADR報告類型為嚴重，占7.20%，均為肝膽系統損害。其中導致住院或住院時間延長的有6例，占4.80%;危及生命的有3例，占2.40%。雖然出現了ADR，但患者情況大多有較好的轉歸，其中好轉（64例）和痊愈（17例）共81例，占64.80%;未好轉34例，占27.20%;轉歸不詳10例，占8.00%。抗結核藥物所導致的ADR對原患疾病影響不明顯的有62例，占49.60%;導致病程延長的有59例，占47.20%;導致病情加重的有7例，占5.60%。

3 討論

3.1 ADR與性別、年齡的關系

本研究中，男性患者明顯多于女性，與2010年全國結核病流行病學抽樣調查結果一致[2]。ADR的發生涉及不同年齡段，其中老年患者（60歲以上）發生率較高，這可能與老年患者特殊的生理特點如腎臟清除率降低、肝臟代謝速度減慢等有關[3-4];且老年患者常常合并多種疾病，需同時服用多種藥物，進而導致用藥后不良反應的發生率增多。因此，對于老年患者應盡量個體化給藥，用藥過程中還需根據其肝、腎功能調整用藥劑量，防止ADR的發生。

3.2 抗結核藥導致的不良反應

本研究可見，ADR的發生主要集中在給藥后30 d之內，即抗結核治療的強化期。因此，在強化期應加強對ADR的監測和預防，告知患者，一旦發生ADR，宜盡早就醫，以免錯過最佳治療時機，貽誤病情。

本研究中以泌尿系統損害報告最多，主要表現為高尿酸血癥。本研究中，57例次導致高尿酸血癥ADR的用藥方案中56例次（占98.25%）均含有吡嗪酰胺。有文獻報道抗結核藥物導致的高尿酸血癥主要由吡嗪酰胺引起[5-6]，吡嗪酰胺的代謝產物吡嗪酸能夠抑制腎小管對尿酸的排泄，導致高尿酸血癥，但引起痛風較為罕見（既往有痛風史的患者除外）[7-8]。因此，在選用吡嗪酰胺抗結核治療時，需加強對腎功能的監測，有痛風病史患者應盡量避免選擇該藥。肝膽系統損害也是抗結核藥所致的主要ADR，占21.60%，與國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫統計結果相一致[9]。多篇文獻[7.9-10]指出，抗結核藥物性肝損傷（ATB-DILI）是抗結核治療過程中出現的最嚴重的不良反應，同時也是限制一線主要抗結核藥物使用的主要因素。老年人、女性、營養不良、有肝病史、飲酒史、患有心血管疾病、人免疫缺陷病毒感染是發生ATB-DILI的高危因素[11-13]。發生肝損傷的頻率較高的抗結核藥物有異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、對氨基水楊酸、利福布汀和利福噴丁等[12，14];一線抗結核藥物中，ATB-DILI發生率為吡嗪酰胺>異煙肼>利福平[8]。從表6可看出，26例次肝膽系統ADR均由ATB-DILI發生率高的異煙肼、利福平、吡嗪酰胺兩聯或三聯用藥引起，且不能排除ADR是單藥還是聯合用藥所致;因此，對于高危患者應盡量少用或慎用肝損傷發生頻率較高的藥物[12];由于ATB-DILI主要發生在給藥后2～8周[15]，用藥至發病中位時間為13 d[16]，且可能延續整個治療過程，用藥期間還需全程密切監測肝功能。

本研究中抗結核藥物ADR還涉及消化系統、皮膚及其附件、血液系統等。胃腸道反應是抗結核藥物較常出現的不良反應，但也可能是ATB-DILI的前驅癥狀;惡心、嘔吐等反應在最初的幾周內即可發生，可給予對癥支持治療[17];若患者出現嚴重皮疹，應當停用所有的抗結核藥物，一旦皮疹消失，逐個重新引入抗結核藥物，建議首先小劑量地引入最不可能引發皮膚反應的藥物（利福平或異煙肼）[3，8，18];本研究中涉及血液系統的ADR僅有2例次，提示用藥后還需定期復查血常規，發現血細胞減少應盡早停藥，尤其是停用較易引起血細胞減少的利福平[19-20]，必要時給予對癥支持治療。

3.3 不良反應對原患疾病的影響

本研究中，嚴重的ADR均為肝膽系統損害;47.20%的ADR使得原患疾病病程延長，5.60%使病情加重。由此可見，臨床上加強ADR的監測和防治對治療原患疾病意義重大。建議臨床藥師可通過加強患者的用藥宣教，提高患者的用藥依從性和安全用藥的意識來降低用藥風險，確保抗結核治療效果。

4 小結

抗結核治療療程較長，用藥方案常需多藥聯合，導致ADR發生風險增高。一旦發生ADR，極大可能影響患者藥物治療效果。因此，臨床醫生在藥物治療過程中要熟知可能發生的ADR，根據患者的基本情況，做到個體化給藥;臨床藥師在查房或調配處方過程中應當注重做好患者的用藥宣教，提高其用藥依從性及安全意識。總之，臨床工作中應當重視抗結核藥ADR的監測，一旦發生，及時處理，確保患者用藥安全、合理、有效。

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（收稿日期：2020-02-27）