特利加壓素治療肝硬化腹水相關性急性腎損傷的效果

徐愛靜 孔德亮 李雙喜

[摘要] 目的 分析特利加壓素治療肝硬化腹水相關性急性腎損傷（AKI）Ⅰ期患者的效果及復發情況。 方法 收集2014年1月—2018年2月于長海醫院住院治療的123例肝硬化腹水AKI Ⅰ期患者的臨床資料，采用隨機數字表法分為對照組（n = 56）和觀察組（n = 67）。對照組給予常規治療，觀察組在此基礎上加用特利加壓素。并對所有患者隨訪6個月，評估兩組臨床療效，比較兩組治療前及隨訪結束后總膽紅素（TBil）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、白蛋白、血肌酐（Scr）、血鈉、國際標準化比值（INR）、終末期肝病模型（MELD）評分、終末期肝病模型-鈉（MELD-Na）評分和估算的腎小球濾過率（eGFR）水平，比較兩組復發率。 結果 兩組治療前的TBil、ALT、白蛋白、Scr、血鈉、血尿素氮（BUN）、INR、MELD評分、MELD-Na評分比較，差異無統計學意義（P > 0.05），但觀察組治療前的eGFR低于對照組（P < 0.05）。兩組隨訪結束后的TBil、ALT、Scr、INR均低于治療前，白蛋白、MELD評分、MELD-Na評分和eGFR均高于治療前（P < 0.05），且觀察組隨訪結束后的TBil、Scr、BUN均低于對照組，白蛋白、MELD-Na評分和eGFR均高于對照組（P < 0.05）。觀察組住院天數明顯短于對照組，治療應答率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。隨訪1、3、6個月兩組的復發率及總復發率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。結論 特利加壓素治療肝硬化腹水AKI Ⅰ期患者能有效降低Scr、BUN，提高白蛋白、eGFR，改善患者腎功能，縮短患者住院時間，但對降低其復發率無顯著效果。

[關鍵詞] 特利加壓素;肝硬化;急性腎損傷;療效

[中圖分類號] R692? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）10（b）-0111-04

[Abstract] Objective To analyze the efficacy and recurrence rate of Terlipressin in the treatment of ascites-related acute renal injury （AKI） stage Ⅰ patients with cirrhosis. Methods Clinical data of 123 patients with AKI stage Ⅰ cirrhosis ascites treated in Changhai Hospital from January 2014 to February 2018 were collected and randomly divided into control group （n = 56） and observation group （n = 67） according to random number table method. Control group was given conventional treatment， and observation group was given Terlipressin on this basis. All patients were followed up for six months. Clinical efficacy of two groups was evaluated. The levels of total bilirubin （TBil）， alanine aminotransferase （ALT）， albumin， serum creatinine （Scr）， serum sodium， international normalized ratio （INR）， end-stage liver disease （MELD） score， MELD-Na score and estimated glomerular filtration rate （eGFR） were compared between two groups before treatment and after follow-up. The recurrence rate was compared between two groups. Results There were no significant differences in TBil， ALT， albumin， Scr， serum sodium， blood urea nitrogon （BUN）， INR， MELD-Na score between two groups before treatment （P > 0.05）. But eGFR of observation group was lower than that of control group before treatment （P < 0.05）. TBil， ALT， Scr and INR of two groups after follow-up were lower than those before treatment， while albumin， MELD score， MELD-Na score and EGFR were higher than those before treatment （P < 0.05）. TBil， Scr and BUN of observation group were lower than those of control group after follow-up， while albumin， MELD-Na score and eGFR of observation group were higher than those of control group （P < 0.05）. The length of stay in observation group was significantly shorter than that in control group， and treatment response rate was significantly higher than that in control group （P < 0.05）. There were no significant differences in recurrence rate and total recurrence rate between two groups after one， three and six months of follow-up （P > 0.05）. Conclusion Terlipressin in the treatment of cirrhotic ascites AKI stage Ⅰ patients can effectively reduce Scr， BUN， albumin and eGFR， improve renal function， shorten the length of hospital stay， but has no significant effect on reducing the recurrence rate of AKI.

[Key words] Terlipressin; Cirrhosis; Acute kidney injury; Efficacy

急性腎損傷（AKI）作為肝硬化的常見并發癥，具有較高的發生率，且與不良預后存在顯著正相關[1-2]。研究表明，肝硬化相關的AKI常見病因表型為腎前無氮血癥（PRA）、急性腎小管壞死（ATN）和肝腎綜合征（HRS）[3]。目前已有的診療手段對肝硬化腹水AKI收效甚微[4-5]，已成為肝病治療中的棘手問題[6]。肝硬化患者AKI最新管理系統認為，對HRS-AKI患者，應早期應用血管收縮劑，如特利加壓素、去甲腎上腺素等[7]。研究表明，約40%的HRS患者對血管收縮和白蛋白的聯合治療有效[8]。特利加壓素是一種新型人工合成的血管加壓素類似物，具有明確的縮血管功效，在臨床上廣泛應用于HRS、肝硬化腹水等治療[9-10]。本研究對特利加壓素治療肝硬化腹水AKI Ⅰ期患者的效果、預后及復發率進行臨床研究，為其臨床應用提供更多依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月—2018年2月于長海醫院住院治療的肝硬化腹水相關性AKI Ⅰ期患者123例，其中觀察組67例，男51例，女16例;年齡50～65歲，平均（57.14±10.71）歲。對照組56例，男45例，女11例;年齡50～64歲，平均（56.37±9.69）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①符合2015年國際腹水協會（ICA）HRS-AKI Ⅰ期臨床診斷且診斷明確[11];②臨床資料完整;③首次診斷、初始治療者。排除標準：①入組前應用腎毒性藥物及嚴重結構性腎損傷患者;②對研究存在異議患者;③嚴重基礎疾病或并發癥患者;④嚴重心腦血管疾病患者;⑤惡病質患者;⑥僅進行過1次血肌酐（Scr）水平檢測的患者。

1.3 診斷標準

根據ICA提出的肝硬化患者AKI新診斷標準：AKI分期Ⅰ期：Scr升高≥ 26.5 mmol/L，或高于基線水平1.5～2.0倍[12]。

1.4 治療方案

對照組患者給予原發病治療和一般支持治療，包括保肝、利尿、抗感染、抗病毒、營養支持等;觀察組在上述治療基礎上給予特利加壓素（深圳翰宇藥業股份有限公司，國藥準字H20093804，1 mg）3～4 mg/d。1 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈緩慢滴注（維持1 h），每6～8小時1次，療程均為7 d。

1.5 觀察指標

觀察兩組治療前及隨訪結束后總膽紅素（TBil）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、白蛋白、Scr、血尿素氮（BUN）、血鈉、國際標準化比值（INR）、終末期肝病模型（MELD）評分、終末期肝病模型-鈉（MELD-Na）評分和估算的腎小球濾過率（eGFR）水平。觀察兩組患者疾病預后，隨訪6個月，觀察AKI的復發率。MELD計算公式：MELD分值=3.8×ln（TBiL水平）+11.2×ln（INR）+9.6×ln（Scr水平）+6.4×病因（病因：膽汁性或酒精性為0，其為1）。MELD-Na分值=MELD+1.59×（135-Na）。eGFR公式：eGFR（mL/min·1.73m2）=1.86×Scr-1.154×年齡-0.203×0.742女性。

1.6 臨床效果判定

臨床療效包括住院天數和AKI治療應答率，定義[5]，AKI治療無應答：AKI無恢復;AKI治療部分應答：AKI Ⅰ分期下降及Scr降低至基線值≥26.5 μmol/L;AKI治療完全應答：Scr降低至基線值26.5 μmol/L以內。治療應答率=（部分應答+完全應答）/總例數×100%。

1.7 統計學方法

采用SPSS19.0統計學軟件處理數據。符合正態分布的計量資料用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;不符合正態分布的計量資料用中位數（四分位數）[M（P25，P75）]表示，采用秩和檢驗。計數資料用[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后相關觀察指標水平比較

兩組治療前的TBil、ALT、白蛋白、Scr、血鈉、BUN、INR、MELD評分、MELD-Na評分比較，差異無統計學意義（P > 0.05），但觀察組治療前的eGFR低于對照組（P < 0.05）;兩組隨訪結束后的TBil、ALT、Scr、INR均低于治療前（P < 0.05），白蛋白、MELD評分、MELD-Na評分和eGFR均高于治療前（P < 0.05），且觀察組隨訪結束后的TBil、Scr、BUN均低于對照組（P < 0.05），白蛋白、MELD-Na評分和eGFR均高于對照組（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者臨床效果比較

2.3 兩組患者隨訪復發率比較

3 討論

AKI主要表現為eGFR急劇下降，Scr和BUN迅速升高和伴水鈉潴留，這些癥狀是重癥患者預后不良的征兆和死亡的獨立預測參數[13]。HRS是AKI較為常見且危害較為嚴重的一種，未經治療的Ⅰ型HRS生存預后極差，多數不足3個月[6，14]。相反，Ⅱ型HRS患者中位生存期6個月左右[15-16]。對此，本研究探討特利加壓素對肝硬化腹水相關性AKI Ⅰ期患者的療效，預后及對AKI復發的影響，欲為后期此類患者的臨床治療提供新的思路與方法。

與其他原因引起的腎前性AKI不同，HRS是肝硬化患者嚴重的功能性腎損傷。臨床研究結果表明，在約25%的患者中，使用血管收縮劑和白蛋白治療腎功能明顯改善[17]。本研究結果顯示，特利加壓素治療肝硬化腹水AKI Ⅰ期患者能有效降低Scr、BUN水平，提高eGFR水平，改善患者腎功能。臨床實踐表明，血管收縮劑的使用多有明顯不良反應，而特利加壓素相對較輕，最為明顯的是患者應用后無明顯的缺血反應，且臨床效果明確[18]。有研究顯示，HRS患者應用特利加壓素治療后對Scr水平、生存率以及逆轉率均有積極的作用[19]。本研究結果顯示，觀察組患者住院天數明顯短于對照組。另外，研究發現，短期特利加壓素治療對抑制HRS-AKI的復發具有積極作用，但中長期預防效果不明顯，與有關研究[20]結果基本一致，提示血管收縮劑對降低HRS的復發率效果不明顯。

綜上所述，臨床對于HRS-AKI Ⅰ期患者，應早期應用血管收縮劑-特利加壓素治療，以取得更佳的預后效果。

[參考文獻]

[1]? Hamdy HS，El-Ray A，Salaheldin M，et al. Urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin in cirrhotic patients with acute kidney injury [J]. Ann Hepatol，2018，17（4）：624-630.

[2]? Belcher JM，Sanyal AJ，Peixoto AJ，et al. Kidney biomarkers and differential diagnosis of patients with cirrhosis and acute kidney injury [J]. Hepatology，2014，60（2）：622-632.

[3]? Xiong J，Pu L，Xiong H，et al. Evaluation of the criteria of hepatorenal syndrome type of acute kidney injury in patients with cirrhosis admitted to ICU [J]. Scand J Gastroenterol，2018，53：1590-1596.

[4]? Jaques DA，Spahr L，Berra G，et al. Biomarkers for acute kidney injury in decompensated cirrhosis：a prospective study [J]. Nephrology，2019，24（2）：170-180.

[5]? Patil V，Jain M，Venkataraman J. Paracentesis-induced acute kidney injury in decompensated cirrhosis-prevalence and predictors [J]. Clin Exp Hepatol，2019，5（1）：55-59.

[6]? Chancharoenthana W，Leelahavanichkul A. Acute kidney injury spectrum in patients with chronic liver disease：where do we stand？ [J]. World J Gastroenterol，2019，25（28）：3684-3703.

[7]? Wong F. Treatment to improve acute kidney injury in cirrhosis [J]. Curr Treat Options Gastroenterol，2015，13（2）：235-248.

[8]? 邢楓，李爽，張建軍，等.特利加壓素對頑固性肝硬化腹水的治療作用與效應特點觀察[J].中華肝臟病雜志，2019， 27（12）：982-988.

[9]? Kam PC，Williams S，Yoong FF. Vasopressin and terlipressin：pharmacology and its clinical relevance [J]. Anaesthesia，2004，59（10）：993-1001.

[10]? 程丹穎，萬鋼，歐蔚妮，等.特利加壓素聯合白蛋白治療肝硬化急性腎損傷的臨床療效觀察[J].中華肝臟病雜志，2019，27（9）：704-707.

[11]? Angeli P，Ginès P，Wong F，et al. Diagnosis and management of acute kidney injury in patients with cirrhosis：revised consensus recommendations of the International Club of Ascites [J]. J Hepatol，2015，62（4）：968-974.

[12]? Paolo A，Pere G，Florence W，et al. Diagnosis and management of acute kidney injury in patients with cirrhosis：revised consensus recommendations of the International Club of Ascitesq [J]. Gut，2015，64（4）：531-537.

[13]? Bongers C，Alsady M，Nijenhuis T，et al. Impact of acute versus prolonged exercise and dehydration on kidney function and injury [J]. Physiol Rep，2018，6（11）：e13734.

[14]? Lei L，Li L，Zhang H. Advances in the diagnosis and treatment of acute kidney injury in cirrhosis patients [J]. Biomed Res Int，2017，2017：8523649.

[15]? Angeli P，Garcia-Tsao G，Nadim MK，et al. News in pathophysiology，definition and classification of hepatorenal syndrome：a step beyond the International Club of Ascites （ICA） consensus document [J]. J Hepatol，2019， 71（4）：811-822.

[16]? Park SK，Ryoo JH，Oh CM，et al. The risk of type 2 diabetes mellitus according to 2-hour plasma glucose level：the Korean Genome and Epidemiology Study（KoGES） [J]. Diabetes Res Clin Pract，2018，146：130-137.

[17]? Boyer TD，Sanyal AJ，Wong F，et al. Terlipressin plus albumin is more effective than albumin alone in improving renal function in patients with cirrhosis and hepatorenal syndrome type 1 [J]. Gastroenterology，2016，150（7）：1579-1589.

[18]? Demiselle J，Fage N，Radermacher P，et al. Vasopressin and its analogues in shock states：a review [J]. Ann Intensive Care，2020，10（1）：9.

[19]? Wang H，Liu A，Bo W，et al. Terlipressin in the treatment of hepatorenal syndrome：a systematic review and meta-analysis [J]. Medicine（Baltimore），2018，97（16）：e0431.

[20]? 熊號峰，劉景院.肝腎綜合征研究進展[J].中國肝臟病雜志：電子版，2017，9（1）：1-6.

（收稿日期：2020-02-27）