術前ALBI分級對肝細胞癌患者術后預后的預測價值的meta分析

羅皓 周靜 黃君

[摘要] 目的 評價術前白蛋白-膽紅素（ALBI）分級與肝細胞癌（HCC）患者術后預后價值的關系。 方法 計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Science、知網、萬方、維普數據庫，收集所有關于ALBI分級與HCC術后預后的相關性研究。檢索時間為建庫至2019年8月。采用RevMan 5.3和Stata 12.0軟件進行數據分析，通過漏斗圖評價發表偏倚。 結果 共納入16篇文獻，8820例患者。meta分析結果顯示：術前高ALBI分級患者術后總生存期短于低ALBI分級患者（HR = 1.47，95%CI：1.33～1.62，P < 0.00 001）。術前高ALBI分級患者無病生存期短于低ALBI分級患者（HR = 1.67，95%CI：1.12～2.50，P = 0.01）。 結論 術前ALBI分級是一種可用于預測肝癌術后預后的生物標志物。

[關鍵詞] ALBI分級;肝細胞癌;肝切除術;預后

[中圖分類號] R735.7? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）10（b）-0089-05

[Abstract] Objective To evaluate the association between preoperative albumin-bilirubin （ALBI） grade and postoperative prognosis of hepatocellular carcinoma （HCC） patients with hepatocellular carcinoma. Methods PubMed， the Cochrane Library， EMbase， Web of Science， CNKI， WanFang， VIP database were searched by computer， the studies on the correlation between ALBI grade and hepatectomy prognosis of HCC were collected. The retrieval time was from create database to August 2019. The data was analyzed by RevMan 5.3 and Stata 12.0 and published bias was evaluated by funnel graph. Results A total of 16 articles and 8820 casess were enrolled in the study. Meta analysis showed that postoperative overall surviva with preoperative high ALBI grade patients were lower than those with preoperative low ALBI grade patients （HR = 1.47， 95%CI：1.33-1.62， P < 0.00 001）. Disease free survival with preoperative high ALBI grade patients were lower than those with preoperative low ALBI grade patients （HR = 1.67， 95%CI：1.12-2.50， P = 0.01）. Conclusion Preoperative ALBI grade is a biomarker that can be used to predict hepatectomy prognosis of patients with hepatocellular carcinoma.

[Key words] ALBI grade; Hepatocellular carcinoma; Hepatectomy; Prognostic

原發性肝癌是一種常見的消化道惡性腫瘤，其發病率位居世界惡性腫瘤第六位[1]。手術切除治療是肝癌目前的首選治療方案，國內普遍認為肝功能儲備功能良好（Child-Pugh A級）的Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期肝細胞癌（HCC）是手術切除的首選適應證。由于Child-Pugh分級包含肝性腦病和腹水主觀因素等弊端，2015年Johnson等[2]提出了一種新的肝功能評估工具-白蛋白-膽紅素（ALBI）分級，并證明其在肝功能評價上優于Child-Pugh分級，隨著研究的不斷深入，發現ALBI分級與肝癌術后預后具有密切聯系。截止目前尚無一篇meta對術前ALBI分級與HCC患者術后預后的關系進行全面的系統評價。因此，本研究對術前ALBI分級與HCC患者術后預后的相關研究結果進行meta分析，旨在探討術前ALBI分級與HCC患者術后預后的關系。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索PubMed、the Cochrane Library、EMbase、Web of Science、知網、萬方、維普數據庫，收集關于ALBI分級與HCC患者術后的研究，檢索時限均為建庫至2019年8月。英文檢索詞：albumin-bilirubin grade，albumin-bilirubin score，hepatocellular carcinoma，liver cancer;中文檢索詞：ALBI分級、白蛋白-膽紅素分級、肝癌、肝細胞癌、肝腫瘤。必要時追溯納入文獻的參考文獻。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①研究對象為HCC患者;②報道了術前ALBI分級與肝癌患者術后總生存期（OS）、無病生存期（DFS）相關預后結局指標的風險比（HR）和95%可信區間（95%CI），或者通過相關數據、Kaplan-Meier（K-M）生存曲線可以計算得出。排除標準：①綜述、個案、會議、述評等文獻;②無法獲取全文、研究質量評分低的文獻。

1.3 數據提取

數據由兩名研究者獨立進行提取，如有分歧討論解決或第三名研究者介入共同解決，相關數據包括：作者、發表時間、國家、病例總數、ALBI分級、結局指標。文章若只提供K-M生存曲線，則采用Engauge-Digitizer 4.1軟件進行OS或DFS的HR和95%CI值的計算。

1.4 文獻質量評估

采用NOS量表進行文獻質量評估，NOS評分總分為9分，評分≥6分為高質量文獻，將納入此次研究。最后通過GRADE系統軟件[3]對本研究進行整體質量評估。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.3軟件進行meta分析，通過使用Q檢驗和I2檢驗對納入文獻進行異質性檢驗，若無明顯異質性（I2 < 50%，P > 0.1），則采用固定效應模型進行分析;若存在明顯異質性（I2 ≥ 50%，P ≤ 0.1），則采用隨機效應模型進行分析。采用Stata 12.0進行敏感性分析，漏斗圖評價發表偏倚，并采用Begg檢驗進行定量分析。

2 結果

2.1 文獻篩選流程

共篩選出相關文獻371篇，最終納入16篇[2，4-18]文獻。見圖1。

2.2 納入文獻基本特征與文獻質量評價

本研究共納入8820例HCC患者，GRADE質量評分結果為中等質量，提示本研究結果具有一定的可信性。見表1。

2.3 meta分析結果

2.3.1 術前ALBI分級與OS的關系

2.3.1.1? 單因素分析結果? 11篇[4，7，9-12，14-18]報道ALBI分級與HCC患者術后OS的單因素分析結果。異質性檢驗結果為P = 0.13，I2=32%，采用固定效應模型進行分析。結果顯示，ALBI分級與OS有關（HR = 1.71， 95%CI：1.59～1.85，P < 0.00 001）。見圖2。

2.3.1.2 多因素分析結果? 6篇[2.7-10，12]報道ALBI分級與HCC患者術后OS的多因素結果。異質性檢驗結果為P = 0.48，I2=0%，采用固定效應模型進行分析。結果顯示，高ALBI分級患者術后OS短于低ALBI分級患者（HR = 1.47，95%CI：1.33～1.62，P < 0.00 001）。見圖3。

2.3.2 術前ALBI分級與DFS的關系

2.3.2.1 單因素分析結果? 5篇[10，11，13-14，18]報道ALBI分級與HCC患者術后DFS的單因素結果。異質性檢驗為P = 0.39，I2=4%，采用固定效應模型進行分析。結果顯示，ALBI分級與DFS相關（HR = 1.41，95%CI：1.24～1.59，P < 0.00 001）。見圖4。

2.3.2.2多因素分析結果? 4篇[5-6，9-10]報道ALBI分級與HCC患者術后DFS的多因素結果。異質性檢驗結果為P = 0.07，I2 = 57%，采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，高ALBI分級患者DFS短于低ALBI分級患者（HR = 1.67，95%CI：1.12～2.50，P = 0.01）。見圖5。

2.4 發表偏倚及敏感性分析

ALBI分級的HCC患者術后與OS關系的漏斗圖圖形基本對稱，Begg檢驗（P = 0.127），提示無明顯發表偏倚，見圖6～7。其余組別納入研究較少，則不進行發表偏倚評價。

3 討論

肝功能儲備情況是HCC患者術前重要的評估指標，精確的評估術前肝功能情況有助于預測術后的遠期預后及并發癥的發生[2]。不同ALBI分級的HCC患者肝切除術后預后存在顯著差異。Li等[12]研究發現可用ALBI分級篩選適合手術切除的巴塞羅那分期B期HCC患者。但張長坤等[4]研究結果顯示ALBI 1、2級肝癌術后存活率比較，差異無統計學意義（P > 0.05），ALBI分級并不是HCC患者術后預后的獨立影響因素。因此，目前對ALBI分級的臨床應用仍存在分歧，本研究進行meta分析，探討ALBI分級與HCC患者術后預后的關系。

meta分析結果顯示，術前高ALBI分級的HCC患者術后OS和DFS更短（P < 0.05）。提示術前ALBI分級是影響HCC患者術后預后的獨立危險因素之一。ALBI分級是白蛋白、膽紅素經一定的統計學公式計算得來的肝功能評價工具，具有簡單、客觀的特點。膽紅素升高臨床上多提示肝功能損害，而白蛋白是反映機體營養狀況和肝功能情況的一種生物標志物，白蛋白減少除與肝功能較差有關外，同時提示機體營養不良，而機體的免疫功能與營養情況密切相關，免疫功能下降會加速腫瘤的發生、發展。基礎研究顯示[20]，白蛋白可通過對AFP的調節或通過生長控制激酶的作用直接抑制HCC的生長，低白蛋白與腫瘤更大、高侵襲性具有密切關系。術前高ALBI分級提示HCC患者具有更差的腫瘤生物學行為、更差的術前肝功能儲備以及全身狀況，因此具有更差的預后。與本研究結果相符，無論單因素或多因素分析結果均提示術前高ALBI分級的HCC患者預后更差。因此，ALBI分級是預測肝癌患者術后長期存活及腫瘤復發的良好生物標志物。

本研究的局限性：①納入研究均為回顧性分析，論證強度低于隨機對照試驗，且排除了會議等文獻，可能存在潛在的發表偏倚;②部分研究僅提供單因素研究結果，或僅提供K-M曲線導致結果可能存在輕度異質性;③納入研究來源絕大多數來自亞洲地區，仍需納入更多地區研究進一步分析。

[參考文獻]

[1]? Forner A，Reig M，Bruix J. Hepatocellular carcinoma [J]. Lancet，2018，391（10127）：1301-1314.

[2]? Johnson PJ，Ber S，Ka C，et al. Assessment of liver function in patients with hepatocellular. carcinoma：a new evidence-based approach-the ALBI grade [J]. J Clin Oncol，2015，33（6）：550-558.

[3]? 曾憲濤，冷衛東，李勝，等.如何正確理解及使用GRADE系統[J].中國循證醫學雜志，2011，11（9）：985-990.

[4]? 張長坤，張龍輝，王東，等.術前肝功能Child-Pugh評分與白蛋白-膽紅素評分對肝癌患者肝切除術后肝衰竭和預后的預測價值[J].中華消化外科雜志，2018，17（5）：474-482.

[5]? Chong CC，Chan AW，Wong J，et al. Albumin-bilirubin grade predicts the outcomes of liver resection versus radiofrequency ablation for very early/early stage of hepatocellular carcinoma [J]. Surgeon，2018，16（3）：163-170.

[6]? Ho SY，Hsu CY，Liu PH，et al. Albumin-bilirubin（ALBI）grade-based nomogram to predict tumor recurrence in patients with hepatocellular carcinoma [J]. Eur J Surg Oncol，2019，45（5）：776-781.

[7]? Ho SY，Liu PH，Hsu CY，et al. Comparison of twelve liver functional reserve models for outcome prediction in patients with hepatocellular carcinoma undergoing surgical resection [J]. Sci Rep，2018，8（1）：4773.

[8]? Zhang ZQ，Xiong L，Zhou JJ，et al. Ability of the ALBI grade to predict posthepatectomy liver failure and long-term survival after liver resection for different BCLC stages of HCC [J]. World J Surg Oncol，2018，16（1）：208.

[9]? Amisaki M，Uchinaka E，Morimoto M，et al. Post-operative albumin-bilirubin grade predicts long-term outcomes among Child-Pugh grade A patients with hepatocellular carcinoma after curative resection [J]. Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2018，17（6）：502-509.

[10]? Dong ZR，Zou J，Sun D，et al. Preoperative Albumin-Bilirubin Score for Postoperative Solitary Hepatocellular Carcinoma within the Milan Criteria and Child-Pugh A Cirrhosis [J]. J Cancer，2017，8（18）：3862-3867.

[11]? Li C，Zhang XY，Peng W，et al. Preoperative albumin-bilirubin grade plus platelet-to-lymphocyte ratio predict the outcomes of patients with BCLC stage A hepatocellular carcinoma after liver resection [J]. Medicine（Baltimore），2018，97（29）：e11599.

[12]? Li MX，Zhao H，Bi XY，et al. Prognostic value of the albumin-bilirubin grade in patients with hepatocellular carcinoma：Validation in a Chinese cohort [J]. Hepatol Res，2017，47（8）：731-741.

[13]? Liao R，Li DW，Du CY，et al. Combined Preoperative ALBI and FIB-4 Is Associated with Recurrence of Hepatocellular Carcinoma After Curative Hepatectomy [J]. J Gastrointest Surg，2018，22（10）：1679-1687.

[14]? Luo HM，Zhao SZ，Li C，et al. Preoperative platelet-albumin-bilirubin grades predict the prognosis of patients with hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma after liver resection：A retrospective study [J]. Medicine（Baltimore），2018，97（12）：e0226.

[15]? Ma XL，Zhou JY，Gao XH，et al. Application of the albumin-bilirubin grade for predicting prognosis after curative resection of patients with early-stage hepatocellular carcinoma [J]. Clin Chim Acta，2016，462：15-22.

[16]? Toyoda H，Lai PB，O′Beirne J，et al. Long-term impact of liver function on curative therapy for hepatocellular carcinoma：application of the ALBI grade [J]. Br J Cancer，2016，114（7）：744-750.

[17]? Wang YY，Zhong JH，Su ZY，et al. Albumin-bilirubin versus child-pugh score as a predictor of outcome after liver resection for hepatocellular carcinoma [J]. Br J Surg，2016，103（6）：725-734.

[18]? Xu Q，Yan Y，Gu S. A Novel Inflammation-Based Prognostic Score：The Fibrinogen/Albumin Ratio Predicts Prognoses of Patients after Curative Resection for Hepatocellular Carcinoma [J]. J Immunol Res，2018，2018：4925498.

[19]? 中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會.原發性肝癌診療規范（2017年版）[J].臨床肝膽病雜志，2017， 33（8）：1419-1431.

[20]? Ba？覦rsak？觭？覦 E，ahin E，Atabey N. Role of Albumin in Growth Inhibition in Hepatocellular Carcinoma [J]. Oncology，2017，93（2）：136-142.

（收稿日期：2020-01-03）