環狀RNA在神經系統疾病中的研究進展

高永超 王爽 王靜

[摘要] 環狀RNA（circRNA）是一種長鏈非編碼RNA分子，廣泛存在于真核細胞中，有高度的表達保守性，具有海綿吸附、與蛋白質結合和參與蛋白翻譯的功能。circRNA可以參與多種疾病的調控，如腫瘤、心血管疾病及神經系統疾病。新近的研究發現，circRNA在神經系統中表達豐度很高，具有組織特異性，尤其在腦組織中表達豐富，參與神經系統的發育和信號傳遞，調控大腦復雜的功能和多種神經活動。circRNA與神經系統疾病的發生發展有著密切的關系，在腦性癱瘓、阿爾茲海默病及腦卒中都能發現其參與其中。circRNA結構穩定，在外泌體中半衰期長，不易降解。因此，circRNA被認為是一種理想的生物標志物，可用于監測多種神經系統疾病。本文就circRNA的生物學功能及其在神經系統疾病中的研究現狀進行綜述。

[關鍵詞] 環狀RNA;神經系統疾病;研究進展;綜述

[中圖分類號] Q752? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）10（b）-0045-03

[Abstract] Circular RNA （circRNA） is a long-chain non-coding RNA molecule， which is widely found in eukaryotic cells. It is highly conserved in expression and has the functions of sponge adsorption， protein binding and protein translation. CircRNA can be involved in the regulation of a variety of diseases， such as tumors， cardiovascular diseases and nervous system diseases. Recent studies have found that circRNA is highly expressed in the nervous system and has tissue specificity， especially in the brain tissue. It is involved in the development and signal transmission of the nervous system and regulates the complex functions and various neural activities of the brain. CircRNA is closely associated with the development of nervous system diseases， and it has been found to be involved in cerebral palsy， alzheimer′s disease， and stroke. CircRNA is stable in structure， has a long half-life in exosomes， and is not easily degraded. Therefore， circRNA is considered as an ideal biomarker for monitoring a variety of nervous system diseases. This paper reviews the biological functions of circRNA and its application in nervous system diseases.

[Key words] Circular RNA; Nervous system diseases; Research progress; Review

環狀RNA（circRNA）封閉環狀結構與線性RNA分子完全不同。這種結構是通過一種特殊類型的替代剪接而產生的，稱為反向剪接[1]。該剪接方式是由上游的剪接受體與下游的剪接供體連接形成[2]，具有共價閉合結構特點，獨特的結構使得circRNA分子更加穩定[3]。過去一度認為circRNA是由錯誤剪接產生的[4]。現在研究顯示[5]，在人類的遺傳基因中，僅有1%～2%的基因能夠編碼蛋白質，而絕大部分基因產生的是非編碼RNA，circRNA則是其中一種特殊的非編碼RNA分子。circRNA大量存在于真核細胞的細胞質與細胞核內，與絕大多數的細胞功能有著密切的聯系，對疾病的發生和發展起著重要的調控作用[6]。

1 circRNA的生物學功能

1.1 海綿吸附功能

circRNA擁有大量的微小RNA（miRNA）結合位點，能夠競爭性結合miRNA，通過促進或抑制miRNA的作用調控下游靶基因的表達水平，以此發揮自身的調節功能[7]。研究發現[8]，circRNA與相關的miRNA結合以后可以調節細胞的凋亡、侵襲和轉移等一些疾病途徑。例如，CDR1as內含有大量的miR-7結合位點，作為miR-7的“分子海綿”，能夠吸附、結合并抑制miR-7的功能[9]。CDR1as與miR-7結合以后，抑制了miR-7的功能，而miR-7能夠下調一些與惡性腫瘤相關的致癌基因。CiRS-7對miR-7的抑制作用直接促進了腫瘤的發生、發展[10]。

1.2 與蛋白質結合的功能

circRNA與不同蛋白結合相互作用，可以形成具有特定功能的復合物，最后對相應蛋白的作用模式產生影響[11]。有研究顯示[12]，circRNA是腫瘤發生發展的一種重要調節分子，而circRNA對腫瘤的這種調節作用主要是通過特異性結合蛋白的途徑實現的。circRNA還被證明與RNA結合蛋白相互作用，并可作為支架，促進蛋白質相互作用，調節蛋白質功能，或根據特定的circRNA-蛋白質組合而固定結合蛋白[13]。由于circRNA具有獨特的三級結構，其蛋白質結合能力可能比先前所認為的要復雜得多[14]。

1.3 參與蛋白的翻譯功能

circRNA是具有獨特結構和功能的轉錄體，這就提示circRNA可以與核糖體結合影響蛋白質的翻譯或直接進行翻譯產生蛋白質。Wesselhoeft等[15]發現利用高效液相色譜純化的基因工程，circRNA可以在真核細胞中翻譯合成相應蛋白，并且在翻譯及合成方面都具有出色的穩定性，其開創了外源circRNA在真核細胞中穩定表達蛋白研究的先河。Abe等[16]通過滾動循環擴增機制證明circRNA在活細胞中的高效翻譯，從而產生豐富的蛋白質產物。

2 circRNA參與神經系統的發育

circRNA在不同組織中均有表達，但不同組織內表達水平相差較大，功能同樣存在一定差異，其中一類特異性分布在神經系統中[17]。中腦、大腦的新皮質區、海馬區、胚胎的新皮質區都存在不同種類的circRNA，特別集中分布在神經突觸部位[18]。一般來說，神經元越多的部位，circRNA的含量也越多[19]，并且伴隨著大腦的發育，其表達也逐漸增加。Li等[20]集中研究circRNA在大腦和神經系統疾病中的推進特征和功能，發現circRNA在大腦中表現出組織發育階段性表達的特點。circRNA的表達與神經系統發育過程的這種緊密聯系，使它很有可能對一些神經系統發育類疾病的診斷和治療帶來幫助[21]。

3 circRNA與神經系統疾病

在對神經系統疾病的研究中，發現circRNA可以對細胞的活性甚至修復再生能力產生影響，神經膠質瘤組織中的circRNA circ-0080229結合蛋白以后具有提高膠質瘤的增殖、遷移和侵襲能力的作用[22]。外泌體可以通過血腦屏障，存在于腦脊液中。而外泌體中的DNA、RNA、蛋白質和脂質等成分變化較大，與疾病的進展密切相關。circRNA結構穩定，在外泌體中半衰期長，不易降解。因此，circRNA被認為是一種理想的生物標志物用于監測多種中樞神經系統疾病[23]。

3.1 circRNA與腦性癱瘓

腦性癱瘓的主要病理生理機制是少突膠質細胞發育不良、脫髓鞘、損傷和變性引起的腦室周圍白質損傷[24]。作為白質的重要組成部分，髓鞘是由雪旺細胞和髓鞘細胞膜組成的一層包裹在神經軸突上的膜結構[25]。在周圍神經中，有髓鞘的雪旺細胞利用幾種分子機制來維持髓鞘結構的穩定，如髓鞘厚度和節間長度的獨立調節[26]。雪旺細胞的增殖，是周圍神經損傷的一個重要反應，在損傷的坐骨神經中雪旺細胞中的circ-Ankib1高表達促進了雪旺細胞的增殖和軸突的再生。提示circRNA在調節參與坐骨神經再生的雪旺細胞增殖中的重要作用[27]。

3.2 circRNA與阿爾茨海默病

有人認為circRNA可能與年齡存在著某種關系，并以此做為老年病新的研究切入點。研究發現[28]，隨著小鼠的衰老，circRNA在小鼠腦內的出現積累的趨勢。阿爾茨海默病是一種常見于老年人的神經退行性疾病[29]。CiRS-7具有調節、翻譯小腦變性相關蛋白1的轉錄物的功能，又稱之為CDR1as。CDR1as含有豐富的miR-7結合位點，作為miR-7結合的“分子海綿”，能夠吸引、結合并抑制miR-7功能[9]。在CDR1as的海綿功能缺失時，miR-7表達上調，極有可能下調阿爾茨海默病相關靶點蛋白表達，如泛素化蛋白連接酶A，進而影響阿爾茨海默病的進程[30]。

3.3 circRNA與腦卒中

腦卒中是有腦血管意外引起的腦部缺血缺氧性損傷。目前腦卒中與circRNA關系的研究仍在進行中[31]，尚處于早期階段。腦卒中極易損傷血腦屏障而引起血液滲出，使腦組織遭到破壞[32]。血腦屏障損傷的生化特征包括緊密連接蛋白表達減少、結構改變以及內源性血腦屏障轉運蛋白功能表達的改變[33]，內皮間充質轉化可以通過降低緊密連接蛋白的表達參與腦卒中后血腦屏障的破壞，而CircDLGAP 4的高表達明顯抑制內皮間充質轉化，減輕腦梗死面積和血腦屏障損傷，減輕神經功能缺損[34]。

4 總結與展望

circRNA廣泛參與神經系統的生理、病理過程，并能透過血腦屏障穩定存在于腦脊液中。在神經系統中circRNA可以直接影響神經系統發育，調節神經細胞的增殖、分化和凋亡過程;另外，circRNA還能參與神經系統的病理過程，對疾病的發生發展、損傷后修復都有重要的調節作用;circRNA以其在腦脊液中的穩定存在使其成為中樞神經系統疾病預測、診斷及預后判斷的重要潛在標志物。circRNA在神經系統中作用機制的研究發展迅速，隨著生物學技術及測序技術的快速發展，circRNA的功能將越來越多的被揭示出來。circRNA將有望成為未來臨床疾病的重要診斷指標和治療靶點。

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（收稿日期：2020-04-09）