小檗堿及其衍生物的臨床應用研究進展

王 駿，王 吉，龐永奎，袁維國

（1.蘇州市吳江區第五人民醫院，江蘇 蘇州 215200；2.蘇州大學附屬第二醫院，江蘇 蘇州 215200）

小檗堿（berberine BER）又稱黃連素，是從中草藥植物黃連的根莖中分離提取的天然有效成分，其化學結構為一種異喹啉類生物堿，多以季胺離子形式存在。黃連類植物廣泛存在于大自然，存量豐富。小檗堿因其具有豐富的生物活性和藥效功能，在我國中醫藥界有著悠久的應用歷史。早在中國古代，小檗堿因其低毒、價廉，并且抗炎抑菌作用明顯，廣泛運用于腸道感染性疾病的治療，并取得顯著的療效，曾經是細菌性胃腸炎，瘧疾的臨床一線用藥，沿用至今。隨著科技的發展，分子生物學的進步，小檗堿的衍生物相繼面世，人們開發了其越來越多新的藥理作用，除了抗菌，抗病毒以外，在治療高血脂、糖尿病、心律失常、精神疾病、免疫系統疾病、阿爾茨海默病、消化道潰瘍、腫瘤等很多方面都有十分有效的作用[1-2]，尤其是對腫瘤治療有著潛在的應用前景。本文通過對文獻的總結，將小檗堿及其衍生物臨床應用研究進展總結梳理如下。

1 抗菌及抗病毒

中藥黃連具有清熱解毒的功效，用于治療腹瀉已有數千年的歷史，近代研究發現其有效成分小檗堿，具有較強的抗菌、抗病毒作用，臨床上主要用于治療急性胃腸炎、細菌性痢疾、疥瘡、化膿性中耳炎和結膜炎等。有研究表明[3]，小檗堿對金黃色葡萄球菌及大腸桿菌能夠有效控制，從而緩解胃腸感染性疾病的癥狀。小檗堿治療瘧疾效果明顯，實驗發現其原理是通過抑制瘧原蟲端粒酶的活性。另有文獻報道小檗堿及其衍生物對單純性皰疹病毒、巨細胞病毒等有一定抑制作用。

2 高脂血癥

血清中的膽固醇或者甘油三酯數值升高稱為高脂血癥。高血脂會加速動脈粥樣硬化，引起心腦血管等眾多不良事件發生。各種研究表明，小檗堿單獨或者聯合其他藥物能夠有效降低血脂水平，并且無明顯肝腎損害等副作用發生。GOU YH等[4]研究發現，使用小檗堿治療高脂血癥45例，90%有效，這表明小檗堿較為理想的降脂效果。32例高膽固醇病人在服用小檗堿治療3個月后，Kong等發現其中血清膽固醇29%，甘油三酯35%，LDL膽固醇25%降低[5]，說明小檗堿可有效降低血清中血脂的含量。

3 糖尿病

隨著人們生活水平的提高，糖尿病患者人數逐年升高，由此帶來了眾多的心腦腎血管等復雜并發癥，給人民群眾及社會增加了沉重的負擔。目前針對慢性病糖尿病，如何選擇價廉，低毒，有效的降糖藥物顯得尤為重要，而小檗堿經臨床研究證實能夠有效治療糖尿病。檀華敏[6]發現單獨口服鹽酸小檗堿也可以降低空腹血糖，改善糖尿病的臨床癥狀。而經研究發現小檗堿可以通過影響下丘腦-垂體-胰腺軸系統，來提高生長抑素調節胰島素和生長激素，進而調節降低人體的血糖水平[7]。火焱等[8]通過臨床對照試驗，發現糖尿病患者應用黃連素3天后，血糖水平顯著下降。

4 抗心律失常

臨床研究顯示，對于房性、室性及室上性心律失常，可以單獨應用小檗堿，并且療效可靠，無明顯副作用[9]。而小檗堿聯合倍他樂克更能有效控制心律失常的癥狀并減少復發[10]。

5 治療精神疾病

小檗堿對精神系統影響的研究可以追溯到上世紀70年代，臨床證實其有鎮靜作用。目前發現其對腦缺血再灌注損傷，癲癇或驚厥，老年性癡呆，帕金森病，抑郁癥，焦慮癥等均有一定的療效[11]。

6 免疫抑制

小檗堿高效的抗炎作用提示人們轉而研究他對免疫性疾病的影響。經研究顯示，在類風濕性關節炎、多發性硬化癥、腎小管腎炎、潰瘍性結腸炎等自身免疫性疾病治療中小檗堿仍然可以發揮作用[12]。

7 治療消化道潰瘍

現在證實消化道潰瘍的發生與幽門螺旋桿菌（HP）感染有關，而小檗堿可以通過抑制細菌糖代謝，而發揮殺菌作用，殺滅HP。有抗HP治療臨床研究提示小檗堿與阿莫西林療效相近，而優于左氧氟沙星[13]。故臨床上我們可以嘗試使用小檗堿聯合治療消化道潰瘍。

8 抗腫瘤

近年來大量的研究表明小檗堿及其衍生物在抗腫瘤治療中有著重要的作用，有研究證實小檗堿及其衍生物對肺癌，胃癌，肝癌，乳腺癌，結腸癌，膀胱癌，前列腺癌等惡性腫瘤有抑制作用。基礎性研究通過對腫瘤小鼠模型構建，聯合小檗堿干預后發現腫瘤有退縮的表現。但其作用機制現尚不是十分明確，有人提出其可誘導細胞凋亡，阻滯細胞周期，抑制腫瘤細胞的遷徙和轉移等作用機制；也有人在腫瘤血管新生方面通過多信號傳導通路抑制腫瘤血管的新生給出解釋。

9 總 結

中醫藥發展歷史悠久，博大精深。我們當前應當深入研究，在中醫藥庫中開發其新的用途，實現具有我國特色的自主創新藥的問世。小檗堿來源于中藥黃連，取材方便，價格低廉，傳統用于治療腹瀉等腸道感染疾病，療效明顯。近年來隨著分子生物學的發展，人們研究發現小檗堿及其衍生物在治療高血脂、糖尿病、心律失常、精神疾病、免疫系統疾病、阿爾茨海默病、高血壓、肥胖、消化道潰瘍、腫瘤等諸多方面都有十分有效的作用，這賦予了這款老藥新的生命和前景。但是目前很多研究尚且停留在實驗室，而且我們對其作用機理不甚了解，如此導致相關新藥成品的缺失，本文通過對小檗堿及其衍生物的臨床研究進展的總結，旨在推廣其臨床研究，促進相關新藥的面世。