癲癇共病抑郁研究進展

李海濱，黃嘯

(1.復旦大學附屬中山醫院 心理醫學科，上海 200032； 2.復旦中山廈門醫院 心理醫學科， 福建 廈門 361015)

癲癇(epilepsy)是一種慢性反復發作性短暫腦功能失調綜合征，影響全球約3%的人口，其中約30%的患者表現為慢性癲癇，并需要接受藥物治療[1]。作為一種相對高發的神經系統疾病，癲癇是由腦神經元異常放電引起的反復癇性發作，發作時意識喪失，是神經科僅次于腦血管病的第二大疾病。癲癇作為一種慢性疾病，雖然絕大多數患者經過適當的治療能夠正常生活，但是長期頻繁發作對患者身心、智力、社交、行為、健康以及經濟等方面產生嚴重影響，導致患者生活質量較低。并且，部分癲癇患者存在嚴重共病，如精神疾病和智力下降等，嚴重影響患者生活質量，癲癇患者自殺率遠遠高于一般人群。癲癇患者最常見的精神疾病之一是抑郁障礙，抑郁障礙也是患者自殺的重要危險因素，不同程度地影響著患者的思想、情緒和身體健康。抑郁障礙患者表現為情緒低落、缺乏活力、悲傷、失眠、無法享受生活等。抑郁障礙作為一種患病率、復發率和自殺率高的精神疾病，波及全球3.5億人口(2015年，WHO報道)。抑郁癥常起始于青年，給患者帶來嚴重的精神困擾、認知改變乃至威脅其生命，同時也給患者家庭及社會帶來沉重負擔。由于患者自身覺得恥辱、缺乏有效治療方法和心理健康資源不足等原因，抑郁障礙患者經常被漏診且不能接受有效治療。世界上幾乎一半人口得不到足夠的精神衛生服務，約每10萬人中只有兩名精神科醫生。過往研究認為癲癇未得到有效控制可能導致抑郁障礙，但最近觀點認為癲癇和抑郁障礙共病率遠高于一般人群，藥物控制不佳的癲癇患者抑郁癥終生患病率可達30%甚至更高[2]。更為嚴重的是，相對普通抑郁癥，癲癇患者抑郁發生更為突然，更為難以預防及干預。癲癇與抑郁癥之間不是單向關系，而是雙向性的，任何一種疾病控制不佳均會加重另一種疾病。同時，對其中一種疾病治療也應考慮對另一種疾病的影響。例如抗癲癇藥物卡馬西平、拉莫三嗪能升高5- 羥色胺(5- HT)和去甲腎上腺素水平，具有改善抑郁癥狀的作用；而另一些抗癲癇藥物如苯巴比妥、撲癇酮、氯硝安定更易使患者表現出抑郁癥狀[3]。這提示兩者可能存在共同的神經生物學基礎。

1 癲癇與抑郁共病的機制

1.1 神經生物學機制

神經影像學研究表明，癲癇共病抑郁癥患者大腦邊緣系統海馬和杏仁核可能存在異常，兩者共同參與情緒的產生、識別和調節。海馬結構功能改變是引起顳葉癲癇共病抑郁的一個重要因素。通過功能磁共振成像(fMRI)聯合電子發射體層影像技術，對癲癇伴或不伴抑郁患者腦內5- HT受體進一步研究發現，患者致癇灶內的5- HT1A受體結合力下降，在伴抑郁障礙患者中這種現象更為明顯，提示5- HT1A受體結合力與疾病嚴重程度呈負相關[4]。質子磁共振譜(a single proton magnetic resonance spectroscopy)顯示，海馬體中肌酸與N- 乙酰天冬氨酸比值失衡可能是引起顳葉癲癇患者抑郁癥狀的因素[5]。而且，右側海馬組織中谷氨酸與谷氨酰胺/肌酸的值增加是癲癇共病抑郁的獨立高危因素[6]。靜息態fMRI顯示，小腦也參與了癲癇共病抑郁發病機制，構成了海馬- 小腦回路[7]，局部一致性(reHo)和低頻振蕩振幅(amplitude of low- frequency fluctuation)在前額皮質、顳下回、楔前葉與角回升高[8]此外，有研究[9]利用氟代脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描(fluoroethyl- 2- deoxy- D- glucose positron emission tomography)技術發現，前額葉氟代脫氧葡萄糖(fluoroethyl- 2- deoxy- D- glucose)低代謝水平與抑郁相關，顳葉的低代謝則與顳葉癲癇患者的抑郁癥有關。

1.2 神經膠質細胞

星形膠質細胞調控谷氨酸代謝，細胞膜上存在谷氨酸轉運體，將細胞外谷氨酸轉運至細胞內，細胞內存在的谷氨酰胺合成酶(glutamine synthetase，GS)可將谷氨酸合成谷氨酰胺從而降低谷氨酸對神經系統毒性。有研究[10]發現，應用GS抑制劑氨基亞楓蛋氨酸可誘發實驗動物癲癇，其原因可能與細胞外谷氨酸濃度升高有關。星形膠質細胞介導中樞神經系統炎癥反應。癲癇發作可以誘導星形膠質細胞合成釋放腫瘤壞死因子- α(tumor necrosis factor, TNFα)、白介素(Interleukin, IL)- β等炎癥因子激活相應受體，影響癲癇發作[11]。星形膠質細胞還調節細胞內外水和K+的平衡，影響神經細胞興奮性。星形膠質細胞由胞體伸出許多突起，覆蓋超過90%腦內毛細血管，參與維持血腦屏障功能[12]。水通道蛋白- 4(aquaporin- 4, AQP- 4)主要表達在哺乳動物腦內血管周圍星形膠質細胞足突膜上，AQP- 4主要調節血液和腦的水雙向流動，維持離子濃度。研究[13]表明，AQP- 4下降可導致K+調節功能障礙而誘發癲癇。除此之外，AQP- 4表達缺失同時伴有星形膠質細胞減少及海馬神經細胞再生障礙，可加重抑郁癥狀[14]。近來研究[15]發現，抗抑郁藥氟西汀增強星形膠質細胞可塑性需要AQP- 4。

小膠質細胞是神經系統的免疫細胞，對神經元損傷、過度活躍等做出反應。一項研究[16]提示，小膠質細胞改變可能是結節性硬化小鼠模型癲癇發作的主要因素。同時，小膠質細胞改變可由癲癇發作本身引起，不完全是長期癲癇所致腦損傷的結果[17]，表明兩者之間關系可能是相互作用。輔助性T細胞(helper T cell, Th)1和2在中樞神經系統中起著重要作用，Th1激活炎癥反應，Th2調節炎癥因子，抑制Th1功能。星形膠質細胞合成Th2，小膠質細胞合成Th1，星形膠質細胞減少，小膠質細胞增生，導致過度炎癥反應[18]，可能是抑郁癥發病機制之一。

1.3 炎癥反應

炎癥在癲癇共病抑郁中有著重要作用，減輕炎癥反應同時能夠改善慢性癲癇患者抑郁癥狀。癲癇反復發作能夠導致神經系統炎癥反應。

1.3.1 吲哚胺- 2,3- 雙加氧酶(indoleamine 2,3- dioxygenase, IDO) IDO在癲癇共病抑郁中也起著重要作用。IDO是色氨酸代謝中的關鍵酶，將色氨酸代謝為犬尿氨酸(kynurenine, KYN)，與5- HT濃度降低、KYN濃度升高有關。特發性癲癇與IDO活性增加有關，IDO活性增加，降解大量色氨酸為KYN和喹啉酸，減少5- HT生成，喹啉酸則是一種神經毒性物質谷氨酸受體激動劑。在癲癇模型小鼠中，IDO在海馬中表達顯著增加，1- 甲基色氨酸(1- methyltryptophan，1- MT)可以特異性抑制IDO而不影響IL- 1β、IL- 6，米諾環素則同時抑制IDO、IL- 1β、IL- 6。應用1- MT或米諾環素的小鼠與對照組相比，抑郁行為顯著改善[19]。有研究人員[20]發現癲癇老鼠中高IDO可導致抑郁樣行為，對癲癇老鼠應用可進一步提高IDO水平的左乙拉西坦會加重抑郁癥狀。

1.3.2 IL IL- 6作為一種促炎細胞因子能夠激活HPA，影響5- HT、多巴胺(dopamine, DA)等代謝過程，誘導膠質細胞參與氧化應激，最終導致神經元損傷。癲癇患者血清中IL- 6較對照組升高[21]。IL- 6可影響大鼠大腦皮質頂葉、顳葉等腦區神經遞質功能，如谷氨酸(glutamic acid, Glu)免疫反應增強，而γ- 氨基丁酸(γ- aminobutyric acid, GABA)減弱，導致Glu與GABA平衡打破，神經元興奮性上升，參與癲癇發生[22]。有研究[23]表明，癲癇病灶切除后癲癇發作活動會減少，同時IL- 6等炎癥因子水平會下降。海馬組織中IL- 1β信號通路的增強，也可能是導致顳葉癲癇與抑郁癥共病的一個因素。癲癇伴抑郁患者體內IL- 1β較不伴抑郁的癲癇患者及健康人群要高[24]。其他細胞因子如 IL- 1、 IL- 2、 IL- 10、 干擾素(interferon, IFN)及血清可溶性白介素2 受體(Soluble interleukin- 2 receptor, Sil- 2R)等炎癥因子也參與癲癇及抑郁的發生和發展。

1.3.3 TNF- α TNF- α在癲癇共病抑郁中同樣起著重要作用，可調節多種具有生物活性的物質。同時，它位于神經系統級聯網絡上游，參與發動級聯反應。TNF- α主要由星形膠質細胞分泌，慢性癲癇患者星形膠質細胞增生可大量分泌TNF- α，TNF- α又可作用于星形膠質細胞產生TNF- α等細胞因子，形成正反饋，將信號放大，通過一系列轉導最終活化核因子κB(nuclear factor- kappa B, NF- κB)，激活神經元，提高神經元興奮性，導致癲癇發作。縫隙連接是相鄰細胞物質信息交換通道，是電突觸結構基礎，使相鄰細胞電活動同步化。TNF- α可以誘導縫隙連接蛋白表達[25]，導致神經元同步化放電擴大，參與癲癇發作。TNF- α本身可以抑制去甲腎上腺素釋放，影響海馬內單胺物質轉運，產生抑郁癥狀[26]。一些抗抑郁藥可調節諸如TNF- α等細胞因子[27]，促進海馬神經發生，抑郁癥患者神經元數目減少也可能包含TNF- α參與[28]。

1.4 神經生化

1.4.1 腦源性神經營養因子(BDNF) BDNF主要由神經膠質細胞分泌，廣泛分布于成年動物腦組織中，在中樞神經系統發育和樹突調控過程中發揮重要作用[29]。在海馬組織中BDNF能夠促進神經元生長和分化，其表達水平與抑郁癥及慢性癲癇的發生密切相關[30]。研究報道，通過原肌球蛋白相關激酶B(tropomyosin- related kinase B, TrkB)，BDNF能夠促進海馬體中未成熟神經元的成熟，提高神經元的功能和存活。低水平的BDNF 和TrkB能加重癲癇相關損傷或功能障礙，并抑制神經細胞新生誘發抑郁癥。然而在動物實驗中發現，癲癇可刺激BDNF表達和TrkB激活，兩者的過度表達反而增加了癲癇的易感性和嚴重性[31]。以上研究結果提示，維持BDNF的正常水平對海馬功能正常有著重要意義，可以改善癲癇共病抑郁患者的癥狀。

1.4.2 5- HT 5- HT作為一種重要的情緒性行為調節因子，其活性與抑郁障礙的發病密切相關，能夠調節大腦的很多生理功能。研究表明5- HT 和去甲腎上腺素活性降低、5- HT1受體親和力下降等因素可導致抑郁障礙發生。有研究者[32]在顳葉癲癇大鼠模型的飲食中加入選擇性5- HT再攝取抑制劑SSRI，發現其可預防大鼠癲癇發作，這一研究結果的抗驚厥效果是與5- HT機制直接相關的。

1.4.3 谷氨酸 現有研究已經認識到，癲癇與抑郁癥患者病理生理過程中谷氨酸在其中扮演重要角色。突觸間隙谷氨酸功能平衡有著重要意義：首先，谷氨酸迅速代謝保證突觸后靶細胞能接收到即時刺激，從而進行精確調控。第二，高濃度細胞外谷氨酸具有神經毒性。受損神經細胞產生的能量消耗及谷氨酸和K+釋放導致谷氨酸從膠質細胞逆向運輸到細胞外液，加重腦損傷。目前有以下證據支持抑郁癥發病過程中有谷氨酸參與：(1) 谷氨酸轉運蛋白功能紊亂；(2) 大腦皮質異常的谷氨酸及GABA濃度；(3) 谷氨酸受體拮抗劑有抗抑郁效應[33]。癲癇患者海馬中磷酸活化的谷氨酰胺酶表達增加，該酶可將谷氨酰胺轉變成谷氨酸，破壞體內谷氨酸平衡[34]。同時，清除谷氨酸的谷氨酸脫氫酶活性降低。可見，一方面谷氨酸合成增加，另一方面谷氨酸降解減弱，這種變化與難治性癲癇相關，表明癲癇患者存在谷氨酸代謝紊亂[35]。

1.4.4 Wnt/β- catenin通路 1982年，研究者發現小鼠乳腺瘤病毒整合部位存在一個命名為int1的原癌基因，與果蠅無翅基因wingless有同源性，兩者合稱Wnt。目前對Wnt/β- catenin通路研究較為透徹，是信號級聯反應之一。Wnt編碼的蛋白首先與卷曲蛋白(frizzled)家族受體及低密度脂蛋白結合形成復合物，此復合物與胞內蛋白Dvl反應，介導β連接蛋白(β- catenin)去磷酸化并激活。活化的β- catenin移入細胞核內，與LEF1/TCF(lymphoid enhancer factor- 1/T cell factor)轉錄因子結合后介導目標基因表達。目前多項研究表明Wnt/β- catenin通路與BDNF有關，gp120蛋白可通過激活Wnt/β- catenin通路上調BDNF表達[36]。BDNF也可作用于Wnt/β- catenin通路，其可能機制是BDNF與TrkB受體結合引發后續途徑，最終活化β- catenin[37]。人腦海馬顆粒下層區Wnt信號通路相關蛋白高表達，激活一系列神經元相關基因的轉錄。顳葉癲癇慢性期抑制性神經元形成減少，反而造成其他神經元過度激活而致損傷，促使Wnt通路激活快速新生神經元。這種機制是癲癇形成過程中的自我保護，但是過度激活的神經元生成反而破壞了正常結構，導致癲癇發作，加重腦損傷[38]。Wnt/β- catenin通路也參與抑郁發病過程。抗抑郁藥可以上調體內小RNA，這種上調與Wnt通路密切相關[39]。MK- 801可激活Wnt/β- catenin增加海馬神經元生成，減少抑郁癥狀[40]；而長期壓力可造成小鼠腦中糖原合酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3β, GSK- 3β)高表達及高度磷酸化，進而抑制β- catenin解離、活化及入核，加重抑郁癥狀[41]；白藜蘆醇能促進GSK- 3β磷酸化和β- catenin激活、入核，進而激活Wnt通路，緩解甲狀腺功能減退導致的抑郁癥狀[42]。在神經元生成過程中，核內轉錄因子NeuroD1作為Wnt通路的激活靶點發揮重要作用，抗抑郁藥如西酞普蘭、氟西汀和文法拉辛可顯著上調NeuroD1表達。Zhou等[43]發現，氟西汀能夠通過上調中心海馬區域中Wnt3α表達進而起到抗抑郁作用。

2 診 斷

在確診癲癇情況下，可以通過一系列量表評估快速識別抑郁。臨床常用量表有貝克抑郁問卷(Beck Depression Inventory, BDI)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、癲癇神經障礙抑郁量表(Neurological Disorders Depression Inventory for Epilepsy, NDDIE)、患者健康問卷(Patient Health Questionnaire, PHQ)、醫院焦慮抑郁量表(Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS)等。

2011年，NDDIE與PHQ- 2被國際抗癲癇聯盟(International League Against Epilepsy, ILAE)推薦為新發癲癇的篩查工具。NDDIE適用于快速篩查患者。有研究發現，HADS- D與NDDIE陰性預測值較高(>90%)，因此可有效排除中重度自殺風險。而BDI則顯得粗糙，而且需要更多時間完成與解讀，尤其是對認知功能受損患者[44]。

臨床上確診癲癇共病抑郁是依靠DSM- V及ICD- 10(ICD- 11即將頒布，診斷標準將更新)。臨床實踐中，很多癲癇共病抑郁患者癥狀不典型，導致抑郁診斷率較低。Kanner等[45]曾對100例癲癇患者進行評估，其中28例符合DSM- Ⅳ關于重性抑郁癥診斷標準，69例患者不符合DSM- Ⅳ診斷標準，但存在明顯抑郁癥狀。這69例臨床特征為快感缺失，伴或不伴有焦慮、絕望感、易激惹、莫名哭泣等。其中33例主要表現為快感缺失，36例表現為挫折耐受力差、易激惹等。大部分抑郁癥狀起伏不定，反復出現，患者可存在心境正常間期。這些癥狀嚴重到足以干擾患者日常生活、工作、人際交往等，嚴重影響生活質量。

3 癲癇與抑郁共病的治療

癲癇患者對抑郁認識不足，病恥感以及治療依從性差會降低生活質量，增加自殺風險。對癲癇患者共病抑郁早期識別與干預，對改善預后有重要意義。

3.1 認知行為治療(CBT)

CBT是一種有效治療方式，既往有很多研究認為其有效。然而，2017年一篇納入了5項實驗的系統綜述認為現在得出CBT對癲癇合并抑郁有效的結論并不充分，CBT能在多大程度改善癥狀并不明確[46]。Orjuela- Rojas等[47]則發現對于癲癇患者抑郁，選擇性5- HT再攝取抑制劑(SSRI)與CBT均可減少抑郁癥癥狀，改善生活質量量表評分。

3.2 物理治療

可根據患者具體情況應用心理治療、電休克治療、經顱磁刺激療法、迷走神經刺激術、藥物治療等方法，對患者進行有效的治療。對于藥物治療失敗的難治性抑郁癥患者可采用電休克治療技術，這種技術不但不會增加癲癇發作的風險，還可以提高癲癇發作的閾值[48]。經顱磁刺激療法，作為一種無痛、非侵入性的療法，利用電磁感應原理改變大腦皮層興奮性，抑制頑固性抑郁和癲癇，有望成為電休克治療以來最有前途的新型物理治療方法。迷走神經刺激術可應用于難治性抑郁癥和難治性癲癇，但由于該方法缺乏足夠的安全性和有效性的證據，尚不推薦作為一線治療方法。

3.3 藥物治療

癲癇發作可誘發抑郁情緒，治療上可針對癲癇發作應用抗癲癇藥物(AEDs)。對于合并抑郁癥的患者可優先選用卡馬西平、丙戊酸鈉和拉莫三嗪等AEDs，但是這些藥物一旦停用也可能會導致抑郁的發作[49]。而其他AEDs可能對情緒存在影響，苯巴比妥和苯妥英已被證明與自殺風險相關。此外，有研究報道SSRI具有潛在的減少癲癇發作頻率的作用[50]。5- HT 和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)是治療抑郁障礙的一線用藥，但其對癲癇發作影響不大，故SSRI 和SNRI對癲癇合并抑郁的患者是個合理選擇。美國癲癇聯合會認為多數抗抑郁藥物不超量使用則相對安全，建議SSRI、SNRI以及三環類抗抑郁藥單藥應作為初始治療，如果一種SSRI效果不佳，可以用另一種SSRI或雙通道藥物如文拉法辛、米氮平。

4 總結與展望

目前，多項研究在不同層次證實癲癇與抑郁有其共同的神經生物致病機制，海馬可能在其中扮演著重要角色。各種神經遞質、炎癥反應、內分泌如HPA相互作用，共同參與癲癇共病抑郁的發病過程，但具體機制仍不清楚，需進一步研究。癲癇患者共病抑郁存在一定社會心理因素，CBT對改善患者預后有一定療效，但有效性仍值得探討，后續需要更大樣本量、更嚴格設計的實驗加以驗證。除此之外團體治療等其他形式心理治療(包括社會公眾對疾病“去污名化”)也可能有一定療效，但目前缺乏相應研究。物理療法如電休克療法、經顱磁刺激療法等對抑郁癥有較好療效，同時提高癲癇發作閾值，對人體傷害較小，具有較廣泛的應用前景。

聲明：本研究受復旦大學附屬中山醫院教育基金支持，作者無潛在利益沖突。