補腎化瘀法聯合西藥治療卵巢過度刺激綜合征75例*

王慧芳，萬利靜

(鄭州大學第二附屬醫院生殖醫學科，河南 鄭州 450003)

卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)常發生于人類輔助生殖技術助孕中，臨床表現為卵巢增大、胸腔積液、腹水等，是潛在威脅婦女生命安全的嚴重醫源性并發癥。早發型OHSS常見于人絨毛膜促性腺激素(HCG)注射后3～7 d，遲發型常見于HCG注射后12～17 d。遲發型常與妊娠有關。輔助生殖助孕過程中常因預防OHSS發生而取消移植，全胚冷凍，2～3個月后再行冷凍胚胎復蘇移植。然而，胚胎的冷凍及復蘇過程亦有風險，如復蘇后胚胎不能達到移植標準等[1]。另外，增加了患者從肋孕到生產的時間及金錢成本。2017年6月—2019年12月，筆者采用補腎助卵湯聯合西藥治療卵巢過度刺激綜合征75例，總結報道如下。

1 一般資料

選擇鄭州大學第二附屬醫院生殖中心行體外受精-胚胎移植，且具有OHSS高危風險的不孕婦女，采用隨機數字表隨機分組為治療組和對照組。本研究中促排卵方案為黃體期長方案。治療組75例，年齡平均(29.98±3.43)歲；不孕平均(4.56±2.81)年；身體質量指數(BMI)平均(24.55±5.04)kg/m2；基礎促卵泡激素(FSH)平均(6.74±2.23)U/L；竇卵泡數平均(19.04±6.56)個。對照組75例，年齡平均(30.26±2.15)歲；不孕平均(4.66±2.61)年；BMI平均(23.14± 5.23)kg/m2；FSH平均(7.13± 2.60)U/L；竇卵泡數平均(20.02± 7.44)個。兩組患者一般資料對比，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

2 OHSS的診斷標準

參照2016年卵巢過度刺激綜合征指南[2]，根據OHSS的5個級別(Ⅰ～Ⅴ級)分為輕、中和重度。輕度包括 Ⅰ級和Ⅱ級。腹脹及不適為Ⅰ級；出現Ⅰ級癥狀并有惡心、嘔吐和(或) 腹瀉，卵巢增大但直徑< 5 cm為Ⅱ級。中度指Ⅲ級，癥狀同前，B超檢查有腹水。重度包括Ⅳ和Ⅴ級。上述癥狀并發呼吸困難，臨床上可查到腹水和(或)胸腔積液，為Ⅳ級;除有上述癥狀外，出現血容量改變，表現為血液濃縮，血黏稠度增加，凝血異常及腎血流量減少，導致功能異常，為Ⅴ級。

3 試驗病例標準

3.1 納入病例標準

①竇卵泡總數≥20個，或既往促排卵周期中有OHSS發生病史或傾向；②“扳機日”雌二醇(E2)水平超過4 000 ng/L，獲卵數≥15個。

3.2 排除病例標準

①子宮肌瘤、子宮內膜異位癥、子宮腺肌癥、高泌乳素血癥、子宮畸形或宮腔粘連者；②高血壓、糖尿病等血管功能相關性疾病者。

4 促排卵方案

月經周期規律者采用黃體期長方案，在月經周期的第21天左右，B超或血清孕酮提示已排卵，給予醋酸曲普瑞林注射液[由輝凌(德國)制藥有限公司生產, 批號 P14074A，0.1 mg/支]，使用注射用水1 mL溶解，皮下注射，1次/d，0.1 mg/次。月經周期不規律或無排卵者采用人工周期長方案，即從月經第3天開始口服雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝(由Abbott Healthcare Products B.V.生產，批號360455，磚紅色片為雌二醇片2 mg,黃色片為雌二醇2 mg，地屈孕酮片10 mg)，1片/d，共用28 d，服用第21天時同時加用醋酸曲普瑞林注射液[由輝凌(德國)制藥有限公司生產, 批號 P14074A，0.1 mg/支]，使用注射用水1 mL溶解，皮下注射，1次/d，0.1 mg/次。降調節后2周如達到垂體去敏狀態后選定啟動日，給予注射用尿促卵泡素(由麗珠醫藥集團股份有限公司生產，批號 180105，75 IU/支)150 IU啟動；當2～3個卵泡直徑≥16 mm，或至少有1個卵泡的直徑達18 mm時停用注射用尿促卵泡素，當晚注射注射用絨促性素(由麗珠醫藥集團股份有限公司生產，批號 191002，5 000 IU /支)5 000～6 000 IU，此為“扳機日”。注射HCG后36～38 h后取卵。

5 治療方法

對照組取卵后給予潑尼松(由浙江仙琚制藥股份有限公司生產，批號190831，5 mg/片)，5 mg/次，1次/d，口服；阿司匹林片腸溶片(由拜耳醫藥保健有限公司生產，批號191002-1，100 mg/片)，75 mg/次，1次/d，口服；連用10 d。注射用醋酸西曲瑞克(由Pierre Fabre Medicament Production生產，批號 P00484A,0.25 mg/支)，0.25 mg/次，使用注射用水1 mL溶解，1次/d，皮下注射，連用2 d。治療組在對照組治療基礎上于促性腺激素啟動日加服補腎助卵湯，藥物組成：紫石英30 g，鹿角霜15 g，枸杞子20 g，川芎10 g，醋香附15 g，川牛膝15 g，淫羊藿15 g，鹽巴戟天12 g，黃芪30 g，生白芍15 g，丹參30 g，鹽菟絲子30 g，制山萸肉20 g，當歸15 g，熟地黃24 g，砂仁6 g。水煎，1 d 1劑，早晚兩次空腹溫服。取卵后給予補腎活血湯，藥物組成：續斷15 g，鹽巴戟天15 g，炒白術15 g，黨參30 g，當歸15 g，丹參15 g，茯苓15 g，澤瀉10 g，茯苓皮30 g，冬瓜皮30 g，北沙參15 g。水煎，1 d 1劑，早晚兩次空腹溫服。

兩組共治療30 d后判定療效。

6 觀測指標

對比兩組患者的獲卵數、取卵后第2天的卵巢大小、盆腹腔積液量、中重度OHSS患者例數、排放腹水患者例數。兩組取消周期數、因OHSS取消周期數、移植周期數、妊娠周期數、妊娠率[(妊娠周期數/所有移植周期數)×100%]及妊娠后遲發型OHSS發生例數。

7 統計學方法

8 結 果

8.1 兩組取卵后第2天相關指標對比

見表1。

表1 兩組OHSS患者取卵后第2天相關指標對比

8.2 兩組妊娠結果對比

見表2。

表2 兩組OHSS患者妊娠結果對比

9 討 論

西醫學認為：卵巢過度刺激綜合征的發病機制尚未完全闡明，據研究，其發病機制與下列因素有關：①血管內皮生長因子；②腎素血管緊張素系統；③炎性細胞因子；④凝血系統的改變，毛細血管的通透性增加；⑤確切病因和發病機制尚不清楚，但已知HCG是關鍵誘因[3]。筆者認為：非生理性高濃度雌激素水平及外源性HCG的運用同時具備才會發生OHSS。臨床工作中常觀察到以下兩個現象可以印證此種理論。①臨床常用的超促排卵方案使機體呈現非生理性高濃度雌激素水平，在扳機日外源性HCG的運用是OHSS發生的誘發因素。特別是GnRH激動劑在控制性促排卵方案具有同步化卵泡發育數目多、血清E2水平高及采用HCG扳機等容易誘發OHSS的特點。然而同樣的HCG 10 000 IU運用于1～2個成熟卵泡發育的患者不會發生OHSS。②門診促排卵患者如果有>15個的卵泡生長，如果不運用HCG，囑患者勿同房以避免遲發性OHSS、勿突然改變體位預防卵巢扭轉則不會發生OHSS。月經來潮后卵巢會迅速恢復。中醫學認為：運用輔助生殖技術促排卵方案促進多個卵泡同時發育，短時間內消耗機體大量陰精，造成腎精的一時性虧虛[4]。腎蒸騰氣化而主水，司膀胱之開合，為水液代謝之動力所在。腎陽虛則溫化無權，水濕儲留，上不能溫煦脾陽運化水濕，下不能溫煦膀胱化氣行水。同樣的HCG 10 000限 IU運用于1～2個成熟卵泡發育的患者不會發生OHSS即可印證。故“腎精氣虧虛”是本。

毛細血管通透性增加，血管內液外滲，從中醫學角度看也為出血，屬于“絡脈失和，陰血不固”，為標。大量血液外滲，血容量減少，導致陰血虧虛。陰虛血熱，煎灼津液而為瘀，且離經之血便為瘀。故血熱與血瘀是出血(大量血液外滲)后易發的證型。綜上所述，本病“腎精氣虧虛”是本，“絡脈失和、陰血不固”是標，血熱與血瘀是出血(大量血液外滲)后易發的證型。如何有效阻斷“毛細血管通透性增加”的發生是解決問題的關鍵。目前，西醫預防OHSS發生的措施有減少促性腺激素劑量，給予二甲雙胍，減少HCG劑量扳機，黃體支持不使用HCG而僅使用黃體酮，輔助用多巴胺受體激動劑、擴容劑，以及必要時行全胚冷凍、拮抗劑方案的運用等。但這些預防措施只能減少OHSS的發生或程度，并不能消除OHSS[5]。近期研究于取卵后開始運用拮抗劑，迅速“脫敏”，即阻斷HCG的效應，從而減少OHSS的發生，臨床觀察效果良好[6]。本研究也提示拮抗劑的運用可迅速降低雌激素水平，降低了OHSS發生的風險，從而有更多的新鮮周期移植機會，單胚胎移植可降低遲發型OHSS的發生率。

中醫學防治原則中預防包括未病先防和既病防變。標本俱急時標本同治。本研究分兩個階段。第一階段(降調節達標后至取卵日)：治則是未病先防，具體治法是補腎及調理氣血。因輔助生殖技術超促排卵時會有多個卵泡同時發育，短時間內消耗人體大量陰精，造成腎精的一時性虧虛，補腎治療可為多卵泡發育做準備。第二階段(取卵后至取卵后5 d)：治則是既病防變、標本俱急時標本同治。具體治法是補腎并化瘀止血，少佐涼血止血，以使水液代謝正常，氣血運行流暢，減少血液離經及血瘀情況的發生。

總之，對于OHSS的防治西醫學運用拮抗劑快速降低雌激素，并結合單胚胎移植；中醫學補腎培脾使水液代謝動力充足，化瘀止血減少使氣血運行流暢，減少血液離經及血瘀情況的發生。兩者結合，臨床療效顯著，有效地降低了OHSS的發生，增加了新鮮周期的移植概率，為患者解決了時間及金錢成本，值得臨床進一步推廣。