對含有質子泵抑制劑的片劑制備方法探討

蔣傳真 趙蘭敏

（海南華益泰康藥業有限公司，海南 海口 571103）

臨床用藥時，口服緩釋劑、控釋劑具有諸多優點。結合相關文獻資料，目前多單元劑型的控釋制劑在制備時，多采用微丸壓片工藝。實際生產中，小丸包裹著控釋衣膜，壓制成片劑時存在一些問題，例如：保護衣膜受壓破碎，會被胃腸液破壞；壓片過程中易造成物料分層，影響片劑含量的均勻性。如何制備含有質子泵抑制劑的片劑，成為業界的研究難點。

一、研究背景

多單元的緩控釋制劑，臨床用藥時的優點有：（一）能避免局部藥物濃度過高，減輕對黏膜的刺激性；（二）提高生物利用度，既有利于藥物吸收，又能減輕毒副作用；（三）保證用藥安全，減少進食、胃排空帶來的影響；（四）藥物直達胃腸道，能避免胃酸帶來的破壞。

生產多單元的緩控釋制劑，是一種新型的藥物制備技術。在我國申請的專利中，文獻CN95190819.7介紹了含有質子泵抑制劑的藥物的制備方法：先對空白丸芯底噴包衣，或采用擠出滾圓技術制成載藥丸芯，噴包衣后得到控釋丸；然后和壓片敷料或空白顆粒混合后，采用壓片工藝制成。但是，該制備工藝存在較多問題，一是影響片劑的外觀，二是產品質量不穩定，難以規模化、批量化生產。在此背景下，必須研究一種工藝簡單、成本低、質量符合要求且穩定的壓片方法，從而克服現有壓片技術的缺陷。

二、含有質子泵抑制劑的片劑制備方法和優勢

（一）制備方法

含有質子泵抑制劑的片劑制備時，采用直接壓片法制備得到，其中片劑的組分和質量百分比如下：控釋微丸占比25%-40%，稀釋劑占比58%-70%，崩解劑占比1%-5%，潤滑劑占比0.1%-1%。具體制備步驟是：1.在空白丸芯外表面，包裹質子泵抑制劑，將其制成載藥丸芯，其中質子泵抑制劑和空白丸芯的質量比是0.4～1:1。2.在載藥丸芯外表面，包一層隔離衣，制成隔離小丸，其中隔離衣的重量是載藥丸芯的40%～60%。3.在隔離小丸外表面，包一層腸溶衣制成控釋丸，其中腸溶衣的重量是隔離小丸的55%～75%。4.將控釋丸、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑混合均勻，過篩后得到物料。5.直接采用壓片工藝，將物料壓制成片劑。

（二）優勢

該片劑制備方法的優勢是：1.片劑處方和制備方法相互影響，具有協同作用，能優化控釋丸的流動性，防止控釋丸不均勻而影響均勻度指標，能顯著提高產品的安全性和有效性。2.該制備工藝操作簡單，具有較高的重現性，不僅制備的片劑更穩定，而且有利于規模化生產。3.可壓性好，片劑的硬度高，不會受到設備生產能力的影響，藥品在運輸期間能保證完整性。4.片劑制備過程中，沒有使用有機溶媒，相關輔料容易獲得，由于價格低，能降低制作成本，進一步提高生產企業的效益。

三、含有質子泵抑制劑的片劑的性能測試

根據本制備工藝，設置4個實施處方，組成如下：實施處方1中，微晶纖維素含量為62%，1000片處方量中控釋微丸128.7g、微晶纖維素PH101 76.4g、微晶纖維素PH200 152.8g、交聯聚維酮11.1g、硬脂酸鎂2g。實施處方2中，微晶纖維素含量為70%，控釋微丸128.7g、微晶纖維素PH101 226.64g、微晶纖維素PH200 113.32g、交聯聚維酮14.57g、硬脂酸鎂2.43g。實施處方3中，微晶纖維素含量為60%，控釋微丸128.7g、微晶纖維素PH101 141.04g、微晶纖維素PH200 70.52g、交聯聚維酮10.58g、硬脂酸鎂1.76g。實施處方4中，微晶纖維素含量為62%，控釋微丸128.7g、微晶纖維素PH101 76.4g、微晶纖維素PH200 152.8g、交聯聚維酮11.1g、硬脂酸鎂2g。

（一）片劑耐酸力

取4個處方的產品，以750ml鹽酸溶液為溶劑，轉速100r/min，持續2h后取出片劑，采用釋放度測定法檢測片劑耐酸力。結果顯示：處方1-4的耐酸力均值分別為99.01%、98.55%、98.74%、95.80%。可見，處方1壓片的耐酸力最高。

（二）含量均勻度

取處方1、2、4的產品各10片，分別放置在20ml量瓶中，測定片劑含量，根據《中國藥典2020含量均勻度檢查法》計算含量均勻度。結果顯示：處方1、2、4的A+2.2S值分別為8.7、11.9、10.8，均符合要求。可見，處方1壓片的含量均勻度最好。

（三）存儲穩定性

將處方1制備的壓片，使用雙鋁包裝，放置在40℃、相對濕度為75%的環境中，6個月后采用HPLC法測定雜質含量。結果顯示：處方1壓片的雜質含量為0，說明產品質量穩定。

結論

臨床用藥中，緩控釋劑具有諸多優點，獲得患者的青睞。然而生產期間，目前的壓片工藝存在一些問題，必須研究一種新型的制備方法。文章以含有質子泵抑制劑的片劑為例，介紹了制備方法和優勢。結合性能測試結果，可見處方1的片劑耐酸力高、含量均勻度好，且存儲穩定，說明小丸隔離衣的隔離作用強，腸溶衣韌性好，壓制時不易壓碎；也說明稀釋劑能提供良好的流動性和可壓性，能避免小丸分層，同時對小丸具有很好的保護作用，有利于規模化生產。