2012—2018年某腫瘤醫院鉑類藥物不良反應分析*

李夢霞，郭芷汛，劉歡，田小燕，李艷，滿智能，李剛

(1.四川省人民醫院藥學部，成都 610072；2.四川省腫瘤醫院臨床研究中心，成都 610041；3.四川省交通運輸廳公路局醫院藥劑科，成都 611731；4.四川大學華西藥學院，成都 610041)

鉑類藥物是化療常用藥，含鉑的兩藥或三藥方案是目前臨床上治療肺癌、鼻咽癌、食管癌等惡性腫瘤的一線方案[1]。藥品不良反應(ADR)是指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的有害反應[2]。目前文獻所記載的鉑類ADR主要包括：消化系統損害、血液系統損害、神經系統損害、腎毒性、肝毒性等。據統計[3]，血液毒性發生率最高的鉑類為卡鉑，62%～90%；鉑類所致肝功異常多表現為一過性、可逆性的改變；腎毒性發生率較高的為順鉑，28%～36%；鉑類神經毒性呈現劑量依賴性，不同鉑類引起神經損傷的類型和發生率不同，其中奧沙利鉑、順鉑的神經毒性最為常見；鉑類藥物引起的過敏反應屬I型過敏反應，通常在化療開始數個療程后出現，發生率較低。

化療藥物ADR的高發率給患者帶來極大心理負擔，如何降低和規避ADR風險也是臨床工作者亟待解決的難題。既往有關鉑類ADR的報道多采用傳統的描述性研究及臨床個案分析等方法，研究結果單一。關聯分析作為一門新興的大數據挖掘技術，能夠更快、更準確地識別潛在的ADR發生規律，現廣泛應用于商業、網絡安全等各個領域，并在中藥注射劑ADR研究中取得了一定的成果，但在化療藥物上的應用筆者未見文獻報道。既往相關研究數據來源多為文獻案例收集，樣本量較小，為深入了解鉑類藥物致ADR的特點、發生規律，本研究對某腫瘤專科醫院近7年上報至國家ADR監測系統的鉑類ADR報告進行回顧性統計分析，并建立Apriori算法關聯模型，以期發掘潛在的ADR發生規律，合理制定防范措施，提升ADR監測水平，確保患者用藥安全。

1 資料與方法

1.1資料來源 資料來源于該院2012年1月1日—2018年12月31日上報至國家藥品不良反應監測系統的病例數據，收集到鉑類ADR報告共415例，去除重要信息缺失及重復記錄的病例，最終納入研究的報告共404例。

1.2研究方法

1.2.1描述性研究 收集ADR報告中患者相關信息，采用描述性研究方法，首先依據《藥品不良反應報告和監測工作手冊》[4]中ADR關聯性評價的五條原則，將結果分為肯定、很可能、可能、可能無關、待評價、無法評價6個等級，再按照患者基本情況、藥物類別、原患疾病、ADR發生時間、累及器官或系統、ADR嚴重程度及轉歸情況進行統計分析。

1.2.2關聯分析 關聯規則[5]主要反映了事物之間的關聯性，對反映同一事物的一條記錄而言，若其具有特征屬性A的同時，也具有特征屬性B，則稱特征屬性A和B是關聯的，即A→B。通過關聯分析，可以提取出鉑類ADR不同屬性間有價值的相互關系。以IBM SPSS Modeler 18.0軟件為數據挖掘平臺，設置15為弱連接上限，35為強鏈接下限，以ADR類別為目標字段，ADR發生時間、藥品名稱為源字段，繪制三者關聯情況網絡圖。并以患者年齡、原患疾病、藥品名稱、ADR發生時間為規則前項，ADR類別、嚴重程度及轉歸情況為規則后項建立Apriori算法關聯模型，挖掘關聯規則。

2 結果

2.1描述性研究結果

2.1.1關聯性評價結果 鉑類藥物與患者發生的ADR之間的關聯性評價結果判斷為很可能的306例(75.74%)；可能95例(23.51%)；肯定3例(0.74%)。

2.1.2患者基本情況 404例發生ADR的患者中，男171例，女233例，男女比例為1：1.36。各年齡段中，發生ADR最多的為41～50歲，共141例，占34.90%。見表1。

表1 患者不同性別和年齡段的分布情況

2.1.3患者原患疾病分布情況 發生ADR的患者中，原患疾病為宮頸癌的患者最多，共97例，占24.01%，其次為肺癌(88例，占21.78%)、鼻咽癌(40例，占9.90%)、食管癌(24例，占5.94%)、直腸癌(24例，占5.94%)。

2.1.4不同鉑類ADR報告在各年份的分布情況 統計結果顯示，2014年是近7年上報鉑類ADR最多的一年，共95例，占23.51%。順鉑是發生ADR最多的鉑類藥物，7年共162例，占40.10%；卡鉑所致ADR共50例，是7年內ADR上報例數最少的藥物。見表2。

2.1.5ADR發生時間分布情況 同一ADR報告可能在不同的時間點涉及多個器官或系統的損害，因此404例ADR報告中，共統計到ADR事件436例，其中226例發生在用藥后2～10 d，占51.83%，其次，用藥后1～24 h發生ADR的情況也較多。見表3。

表2 各藥品ADR報告不同年份分布情況

表3 鉑類ADR發生時間分布情況

2.1.6ADR累及器官或系統及主要臨床表現 參照《WHO藥品不良反應術語集》將ADR按累及器官或系統分類，鉑類ADR主要累及的器官或系統包括血液系統(228例)、胃腸系統(118例)及全身性損害(49例)，與既往研究報道類似[6]。血液系統損害主要表現為骨髓抑制，胃腸系統損害主要表現為惡心、嘔吐、腹瀉等，全身性損害主要表現為發熱、無力、過敏性休克等。見表4。

2.1.7ADR嚴重程度及臨床轉歸情況 嚴重ADR是指因使用藥品而引起的死亡或危及生命的、致癌、致畸、致出生缺陷、顯著的或永久的人體傷殘等損傷[7]。依據《藥品不良反應報告和監測工作手冊》[4]的判斷標準，對ADR嚴重程度進行評估，確定本研究436例ADR中嚴重ADR共95例，經停藥、減量或對癥治療后，18例痊愈，77例好轉，其余341例ADR嚴重程度為一般，干預后均痊愈或好轉，無死亡病例。

2.2關聯分析結果

2.2.1關聯情況網絡圖 關聯結果中，強鏈接5條，中等鏈接10條，其中關聯數最高的為“ADR發生時間為2～10 d→血液系統損害”，關聯數188；其次為“順鉑→血液系統損害”，關聯數89。見圖1。

2.2.2Apriori算法關聯模型 參考文獻[8]，設置最低條件支持度為15%，最小規則置信度為85%，建立關聯模型，篩選出符合條件的關聯規則，匯總見表5。

3 討論

3.1關聯性評價結果討論 依據關聯性評價五條原則，結果為“肯定”或“很可能”者均可基本判定該藥品為導致ADR的直接原因，結果為“可能”表明用藥與ADR發生時間關系密切，同時有文獻資料佐證，但引發ADR的藥品不止一種或病情進展因素不能除外。本研究中評價為“很可能”及“肯定”的ADR報告超過總數的75%，且無否定的評價結果，數據可信度較高，能夠保證鉑類藥物與ADR的相關性，滿足后續分析研究的數據要求。

表4 ADR累及器官或系統及主要臨床表現分布情況

圖1 ADR類別與ADR發生時間及藥品名稱關聯情況網絡圖

3.2關聯情況結果討論 網絡圖中，與順鉑關聯較強的ADR是血液系統及胃腸道損害；洛鉑作為ADR程度最輕的第三代鉑類，在本次研究中，僅與血液系統損害有較強關聯，與文獻記載相似[9-10]。ADR發生時間為2～10 d與血液系統損害關聯最強，與鉑類藥物的骨髓抑制發生特點吻合。1～24 h與消化系統損害關聯較強可能與患者消化道反應的延遲性有關。變態反應及其他的應激反應導致的全身性損害多發生在剛接觸藥品時，因此0～10 min與全身性損害有一定關聯。

3.3Apriori算法關聯規則結果討論 Apriori算法是一種挖掘關聯規則的頻繁項集算法，其核心思想是通過候選集生成和情節的向下封閉檢測來挖掘頻繁項集。支持度和置信度是衡量關聯規則的兩個指標，置信度表示發生A事件的患者中同時發生B事件的概率，是對關聯規則準確度的衡量，支持度表示A、B事件同時發生的概率，是對關聯規則重要性的衡量，兩個值均高于設定閾值的規則稱做強關聯規則。該模型共篩選出強關聯規則7條，且規則增益值均大于1，說明其發生的條件概率比原有概率提高，事件A的出現對事件B的出現有促進作用，即該規則有效。

置信度最高的規則為：“ADR發生時間=1～24 h”的情況下，有97.101%的案例“ADR嚴重程度=一般”，表明ADR發生時間與ADR嚴重程度的強相關性；支持度最高的規則為：“原患疾病=肺癌”與“ADR嚴重程度=一般”同時出現的案例占納入研究總案例的20.642%，表明肺癌患者化療時發生一般ADR的普遍性。據報道，奧沙利鉑是第三代鉑類廣譜抗癌藥，其療效更好，毒性更低[11]，與表5中第二條規則結果一致。通過關聯規則分析，可以得出：使用含洛鉑的化療方案時，應重點關注其血液毒性的強關聯性；原患疾病為宮頸癌或年齡在41～50歲的患者在用藥2～10 d后，應警惕血液系統ADR的發生風險。此類規則對于深入分析ADR特點，探索ADR發生規律，有針對性地制定預防監護措施具有重要意義，同時為后續ADR預測模型的建立提供參考。

3.4ADR發生原因及防范措施分析

3.4.1藥物因素 隨著新型鉑類藥物的研發與應用，鉑類藥物的胃腸道毒性逐漸降低，單獨使用第三代鉑類的患者中，奧沙利鉑大約有10%出現嚴重的惡心和嘔吐，洛鉑僅有6.7%嘔吐比較嚴重。骨髓抑制是化療藥物最常見的ADR，用藥前應充分評估高齡、化療史、粒細胞水平情況、感染等危險因素對治療方案的影響。在用藥10 min內，著重觀察是否出現寒戰、發熱、過敏等全身性損害，一旦發生變態反應，應立即停藥并進行合理干預。

鉑元素在腎臟的蓄積導致腎臟受損[9]，本研究中僅有1例腎毒性報告，證實了水化干預對腎臟保護的有效性，臨床上應強調用藥規范，對于腎功能損傷的患者，可加用氨磷汀、谷胱甘肽等腎臟保護藥以降低腎毒性。外周神經毒性是奧沙利鉑最具特征性的ADR，研究表明其發生機制可能與體內鈣離子水平變化相關[12]，因此在使用含亞葉酸鈣的聯合化療方案時，應告知患者可能出現的ADR，并提醒患者注意避免接觸低溫物品、避免陽光直射等。

表5 Apriori算法關聯規則結果

3.4.2患者因素 妊娠期合并惡性腫瘤，為產科罕見的合并癥，文獻記載其發生率為0.02%～ 0.10%[13]，本研究404例ADR報告中有2例患者處于妊娠期，占0.46%，比較前后比例可知該類患者ADR的發生率更高。妊娠期婦女的循環血流比正常人高出40%～45%，藥物的吸收分布加快，血漿白蛋白濃度降低，高蛋白結合率藥物(如順鉑)游離血藥濃度增加，ADR風險上升。除此之外，患者的心理健康狀態與惡心嘔吐、疼痛等ADR的發生密切相關，有研究發現，化療患者焦慮情緒的發生率為32.7%，抑郁情緒的發生率為53.0%[14]，因此，用藥期間，醫護人員應進行科學有效的心理干預，使患者正確認識ADR，提高用藥依從性，降低ADR發生率，提升治療效果。

3.4.3醫護人員因素 本次上報的ADR事件中，尚存在個別超劑量、超適應證用藥現象。例如統計結果中順鉑最大使用劑量達到210 mg，超出臨床常規用量，增加了骨髓抑制、神經毒性等劑量依賴型ADR的發生風險。對于肺癌的治療目前國內外指南均推薦使用順鉑或卡鉑，奧沙利鉑應用于肺癌缺乏多中心研究結果作為證據支撐，不推薦作為一線化療藥物[11]，對于缺乏循證依據的用藥方案，應在現有方案無效，并充分評估患者收益風險后謹慎使用，避免嚴重毒副反應的發生。

3.5研究的不足 數據挖掘在ADR分析中具有一定創新性，但它的準確性受多種因素的影響，本研究樣本量較少，所得的結論難免存在片面和不完整。其次，ADR報告系統的局限性及醫護人員的不規范操作導致某些關鍵信息(藥物過敏史、用法用量等)缺失，影響分析結果。除此之外，由于權限限制，本研究未統計到使用鉑類藥物的病例總數，無法計算ADR發生率，研究結果不夠直觀，有待改進。Apriori算法僅對ADR數據庫中現有的患者信息、治療記錄與ADR之間的相關性進行了分析，所得結果尚需要后續的臨床病例隨訪，來驗證數據挖掘得出的假設。

目前我國ADR數據挖掘研究還處于初步探索階段，足夠的樣本量、完善的基礎信息是獲取全面可信結果的前提條件，在今后的臨床工作中，醫療機構應提高藥物監測水平，重視ADR相關資料(過敏史、用法用量、溶媒、聯合用藥等)的收集、報告及評估工作，對于新發ADR要及時上報，以對后續醫療行為起到警示作用[15]。面對海量的醫療信息，數據挖掘作為一門新興的前沿技術，可以高效搜索挖掘內部潛在規律，并以直觀的形式表現出來，有助于研究者發掘新的ADR信號，建立藥品安全預警模型，保障患者用藥安全。