帕博利珠單抗治療非小細胞肺癌的Meta分析

余克富，葉佳丹，田月，徐蓓，崔勇，趙志剛

(1.首都醫科大學附屬北京天壇醫院藥學部，北京 100050；2.首都醫科大學藥學部，北京 100069；3.首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經外科，北京 100052)

當前腫瘤免疫治療已成為多種惡性腫瘤的一線治療方法，這就使腫瘤免疫治療成為手術、放射治療(放療)、化學治療(化療)之后新的治療方法，其中免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors)，作為腫瘤免疫治療的一種新型藥物，已成為腫瘤免疫治療中最為重要的突破[1]。

常見的免疫檢查點抑制劑為程序性細胞死亡受體-1(programmed cell death-1，PD-1)抑制劑[2-3]，如帕博利珠單抗。PD-1抑制劑藥物與免疫細胞膜表面的PD-1結合，阻斷PD-1/PD-L1相互作用，同時保留宿主T細胞的抗腫瘤功能，使得T淋巴細胞對腫瘤細胞進行攻擊，從而達到抗腫瘤的目的。

帕博利珠單抗是一種人源化的抗PD-1單克隆抗體，能夠增強抗腫瘤免疫活性，于2015年被美國食品藥品管理局(FDA)批準在美國上市，在NCCN指南中，帕博利珠單抗已被指南推薦為治療非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的一線治療。但在我國，此藥于2018年上市，因此在臨床上應用有效性和安全性的數據相對匱乏，本文旨在通過Meta分析帕博利珠單抗治療NSCLC的療效及安全性。

1 方法

1.1文獻納入標準

1.1.1研究設計 公開發表的帕博利珠單抗治療NSCLC的隨機對照試驗(randomized controlled trail，RCT)。無盲法限制；能獲得原文(包含療效評價指標)或分析所需的準確數據。

1.1.2研究對象 患者有明確的診斷，即通過病理組織學確定為NSCLC，年齡、性別、種族、患病時間與嚴重程度不限。

1.1.3干預措施 帕博利珠單抗組患者采用帕博利珠單抗單藥治療或帕博利珠單抗單藥聯合傳統化療進行治療，傳統化療組患者采用傳統化療方案或安慰藥聯合傳統化療方案進行治療[1]。

1.1.4結局指標 ①總生存期(overall survival，OS)；②無進展生存期(progression-free survival，PFS)；③患者不良反應發生率，如惡心、腹瀉、中性粒細胞減少、食欲減退。

1.2檢索方法 檢索Cochrane Library、PubMed、EMBase、中國期刊全文數據庫、維普中文科技期刊數據庫、萬方醫學數據庫；中文檢索詞包括：帕博利珠單抗、可瑞達、非小細胞肺癌；英文檢索詞包括：keytruda、 pembrolizumab、NSCLC、Non-small cell lung cancer。檢索時限為建庫至2020年5月31日，檢索不受發表類型限制。

1.3資料提取 根據事先設計的表格，由2名研究者獨立對文獻進行篩選和數據提取并相互核對，若有意見不統一的則通過討論或第三方解決。提取的資料包括納入研究的一般特征及基本情況、干預措施、結局指標、不良反應例數。

1.4文獻質量評估 由2名研究者各自獨立進行，分別采用Cochrane handbook推薦的偏倚評估工具進行文獻質量評價：①隨機方法是否正確；②分配是否隱藏；③對受試者和研究者是否采用盲法；④結果數據的完整性；⑤是否有選擇性報告研究結果；⑥其他偏倚來源。

1.5統計學方法 采用STATA14.0版軟件對提取的數據進行統計分析。對總體生存期和無進展生存期采用風險比(hazard ratio，HR)，不良反應采用比值比(odds ratio,OR)及其95%置信區間(CI)合并分析分類變量。采用χ2檢驗和I2對納入研究進行異質性檢驗，若納入研究間無異質性(P≥0.1，I2≤50%)時，采用固定效應模型；若納入研究間存在異質性(P<0.1，I2>50%)時，采用隨機效應模型。

2 結果

2.1文獻篩選

2.1.1納入研究一般情況 初檢出文獻共1623篇，其中重復文獻126篇。經過閱讀題目及摘要后剔除1480篇，經閱讀全文后排除11篇，最終納入符合要求的文獻6篇[4-9]。見表1。

2.2納入研究的偏倚風險評價結果 對6篇RCT采用Cochrane handbook推薦的偏倚評估工具進行評價，偏倚風險評價 結果見表2。

2.3總體生存期比較 6項研究[4-9]均對總體生存期進行了統計分析。各研究間不存在統計學異質性(P=0.304，I2=17%)，采用固定效應模型進行合并分析，結果顯示，帕博利珠單抗組患者在總體生存期的死亡風險顯著低于對照組，差異有統計學意義[HR=0.63，95%CI=(0.57～0.71)，P<0.05]，提示使用帕博利珠單抗治療NSCLC的療效要優于傳統的化療方案。見圖1。

2.4無進展生存期比較 6項研究[4-9]均對PFS進行了統計分析，各研究間存在統計學異質性(P<0.1，I2=74.6%)，采用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示，對于PFS，帕博利珠單抗和傳統的化療組相比，能顯著降低患者復發的風險[HR=0.64，95%CI=(0.53，0.78)，P<0.05]，說明使用帕博利珠單抗治療NSCLC的療效要優于傳統的化療方案。見圖2。

2.5安全性分析

2.5.1惡心 6項研究[4-9]對惡心不良反應進行了統計，各研究存在統計學異質性(P<0.1，I2=95.9%)，采用隨機效應模型分析，結果顯示，兩組患者惡心發生率差異無統計學意義[OR=0.55，95%CI=(0.23，1.31)，P>0.05]。因此，與傳統的化療相比，帕博利珠單抗不會顯著增加惡心的發生率。見圖3。

2.5.2腹瀉 6項研究[4-9]均對不良反應中的腹瀉進行了統計，各研究間存在統計學異質性(P<0.1，I2=88.2%)，采用隨機效應模型分析，結果顯示，2組患者腹瀉的發生率差異無統計學意義[OR=0.98，95%CI=(0.55，1.76)，P>0.05]。因此，相對傳統的化療，帕博利珠單抗不會顯著增加腹瀉的發生率。見圖4。

表1 入組研究的基本特征

表2 納入研究的偏倚風險評價

2.5.3中性粒細胞減少 5項研究[4-8]對不良反應中的中性粒細胞減少進行了統計，各研究間存在統計學異質性(P<0.1，I2=96.2%)，采用隨機效應模型進行分析，結果顯示，兩組患者中性粒細胞減少差異有統計學意義[OR=0.15，95%CI=(0.03，0.66)，P<0.05]。因此，相對傳統的化療，帕博利珠單抗可能會減少中性粒細胞減少的發生概率。見圖5。

2.5.4食欲減退 6項研究[4-9]對不良反應中的食欲減退進行了統計，各研究間存在統計學異質性(P<0.1，I2=80%)，采用隨機效應模型分析，結果顯示，兩組者食欲降低差異有統計學意義[OR=0.59，95%CI=(0.39，0.90)，P<0.05]。因此，相對傳統的化療，帕博利珠單抗可能會降低食欲減退的發生率。見圖6。

圖1 兩組患者總體生存期的meta分析森林圖

圖2 兩組患者PFS的meta分析森林圖

圖3 兩組患者惡心發生率的meta分析森林圖

3 討論

目前肺癌已排在我國惡性腫瘤死亡原因的第一位[10]。雖然肺癌分為小細胞肺癌和NSCLC兩種類型，但臨床上患者多以NSCLC為主[11]。近年來，NSCLC的治療由化療時代、靶向治療時代飛速進入免疫治療時代，并取得豐碩成果。NSCLC的免疫治療已經從晚期二線治療發展到一線治療。

帕博利珠單抗是全球適應證最廣的免疫檢查點抑制劑，在很多實體瘤中獲得應用，如NSCLC[4-9]、黑色素瘤[12]、淋巴瘤[13]、胃癌[14]、肝癌[15]等。

圖4 兩組患者腹瀉發生率的meta分析森林圖

圖5 兩組患者中性粒細胞減少發生率的meta分析森林圖

圖6 兩組患者食欲減退發生率的meta分析森林圖

由于PD-1藥物針對的對象是免疫細胞，通過激活免疫細胞，從而使免疫細胞對腫瘤細胞進行殺傷作用，因此，相對于傳統的直接針對腫瘤細胞的化療藥物，其不良反應相對較少。本結果表明，對于惡心和腹瀉，帕博利珠單抗組患者和傳統的化療組患者差異沒有統計學意義，但對于食欲減退和中性粒細胞減少，帕博利珠單抗組患者發生率要小于傳統的化療組。雖然帕博利珠單抗相對于傳統的化療藥物其不良反應較少，但也應注意的是，帕博利珠單抗有其特異的不良反應[5]，如甲狀腺功能減退、肺炎、結腸炎，雖然不良反應的發生率較低，但也應引起足夠的重視。

本研究中部分結局指標存在異質性，可能來源為納入研究患者年齡、性別、基礎疾病、患者服用的藥物，劑量療程，樣本量大小等差異。為保證研究的同質性，建議后期相關研究統一納入及排除標準。

本研究尚有一定局限性，如檢索限定為中英文，只檢索了已公開發表的研究，可能存在發表偏倚；另外由于帕博利珠單抗在中國上市的時間較晚，國內的臨床隨機對照研究暫時還沒有文獻報道，本研究中研究對像均為國外患者，其研究結果可能與中國人群存在一定種族差異[16]。

綜上所述，相對于傳統的化學治療，帕博利珠單抗單用或聯合傳統化療治療NSCLC可以改善患者的總體生存期和無進展生存期，且并不增加傳統化療所導致的一些不良反應，但會有一些特定的免疫相關的不良反應，在臨床上具有一定的應用價值，值得臨床推廣。但受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚需開展更多大規模和高質量研究予以驗證。