COPD患者肌肉衰減綜合征發病現狀及風險評估模型構建

鄧燕,李莉,張紅麗,裴華蓮

肌肉衰減綜合征是指隨著老齡化過程而出現的一種以骨骼肌含量、力量及運動能力的漸進性及全身性喪失為特征的綜合征[1]。慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)由于高齡、慢性缺氧及二氧化碳潴留、營養及能量失衡等對全身各器官系統均產生非可逆性不良影響[2]，肌肉衰減綜合征已成為COPD 患者最重要的肺外表現，不僅出現在中重度疾病中，也發生在病程的早期[3]。40%～60%存在肢體肌肉衰減，尤其以下肢為重[4]。COPD患者下肢肌無力的患病率達94%[5]，嚴重影響患者的生存質量及預后。研究顯示，體力活動、營養攝入、疾病本身等多因素均與肌肉衰減綜合征密切相關[6-7]，但缺乏針對性風險預測數據。肌肉衰減綜合征是通過肌肉含量、肌肉力量、運動功能三部分來定義的，是這個疾病診斷成立的三組分。本研究旨在通過調查COPD患者肌肉衰減綜合征的發病現狀，進而分析其影響因素并建立風險診斷模型，對肌肉衰減綜合征進行更準確的風險評估，探索更有效預防、護理及康復的途徑，提高患者健康水平。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入標準：年齡60～75歲；明確診斷COPD[8]；同意接受問卷調查、體格檢查；簽署知情同意書。排除標準：合并高血壓(收縮壓≥170 mmHg)、心力衰竭、肺大皰、肺結核、嚴重肺部感染及近期有腦出血、心肌梗死無法配合做肺功能檢查；運動功能障礙及合并嚴重影響運動功能的疾病，如肺心病、風心病、2型糖尿病、嚴重的骨質疏松、骨骼畸形、外傷等。2018年10月至2019年5月按照上述標準調查收治于新疆醫科大學第一附屬醫院呼吸科門診及住院部的穩定期COPD患者225例，年齡60～75(68.00±2.33)歲。本研究已通過新疆醫科大學第一附屬醫院倫理委員會審查(倫理審批號：K202007-01)。

1.2方法

于患者門診就醫或住院期間病情穩定時，取得患者知情同意，并與主管醫生協調溝通后進行問卷調查及體格測量。

1.2.1問卷調查 由經過統一培訓的6名調查員(5名護理本科生，1名護理研究生)采用面對面調查的方式進行，問卷采用中國西北區域自然人群隊列研究(China Northwest Cohort, CNC)項目組開發的問卷[9]的體力活動及膳食部分。①體力活動調查。應用體力活動問卷調查患者過去1年的體力活動情況，包括工作性質、家務勞動、靜坐時間、體育鍛煉方式及頻率等信息，共有8個條目，每條賦分為1～4分，總分為8～32分，活動強度越大，得分越高，分別歸類為輕度(8～16分)、中度(17～24分)、重度(25～32分)體力活動水平。問卷內容效度指數為0.924，Cronbach′s α系數為0.826。②膳食調查。采用半定量食物頻率問卷(FFQ)，對研究對象過去1年常見食物的攝入頻率以及食物攝入量進行調查。問卷將食物劃分為主食類(包括米、面、粗糧等)、動物性食物(豬肉、羊肉、牛肉、家禽及制品、水產/海鮮品、蛋類及制品、動物內臟類)、植物性食物(新鮮蔬菜、深色蔬菜、新鮮瓜果、土豆紅薯類、豆類及豆制品)、奶制品、軟性飲品、其他食物(堅果、紅棗等)、食用油、調味品等共計8個大類，47種具體食物。對調查對象攝入食物的頻率(分為每天、4～6次/周、1～3次/周、1～3次/月、不吃或極少吃)以及平均每次的攝入量進行詢問。問卷內容效度指數為0.977，Cronbach′s α系數為0.875。③營養素計算。將收集到的患者過去1年膳食調查結果使用v24c(標準版)營養計算器軟件進行營養素計算：首先依據患者每種食物攝入頻次以及每次攝入量換算為每天攝入量，然后由軟件計算每日的熱量、蛋白質、脂肪、碳水化物、維生素、礦物質等各類營養素。計算出每人每日攝入的總能量、三大供能營養素、維生素和礦物質的攝入量，本研究重點關注與骨骼肌含量及功能相關的總熱量與三大功能營養素。

1.2.2體格測量 由經過統一培訓并考核合格的1名測量員完成。①骨骼肌含量測量。采用TANITADC-430MA人體成分分析儀(多導生物電阻抗原理)，測量內容包括體質量、各部位骨骼肌量、各節段脂肪量、水分、蛋白質等多個詳細指標，收集上下肢的骨骼肌含量。②骨骼肌力量測量。應用北京斯普特科技有限公司SPT-M276328型握力測試儀測量，校零后左右手各測2次，取其最大值。③骨骼肌運動功能測量。測量4 m最快步行速度，用米尺在平坦地面測量8 m距離, 預留前后2 m并標記好中間4 m段，囑患者以最快速度從起點步行至終點，用秒表準確記錄中間4 m步行時間，計算出速度。根據肌肉衰減綜合征診斷和分期標準對患者進行評估。肌肉衰減綜合征依據亞洲肌肉減少癥工作組(AWGS)診斷標準[10]：①骨骼肌含量，四肢骨骼肌含量(kg)/身高(m)2≤7.0(男性)，或≤5.7(女性)為骨骼肌含量降低；②骨骼肌力量，握力≤26 kg(男性)或≤18 kg(女性)為骨骼肌力量降低；③骨骼肌運動功能，4 m最大步速≤0.8 m/s為運動功能降低。符合第①項為肌肉衰減綜合征前期；符合第①②或①③項為肌肉衰減綜合征；符合①②③項為嚴重肌肉衰減綜合征。

1.3統計學方法 采用R(version3.6.1)軟件的rms包和ROCR包對數據進行χ2檢驗、秩和檢驗、方差分析以及Logistic回歸分析，檢驗水準α=0.05。并基于各自變量的回歸系數建立預測肌肉衰減綜合征的風險模型，繪制列線圖。采用十折交叉內部驗證法，以7∶3的比例由R軟件隨機抽取建模組(157例)與驗證組(68例)，計算模型擬合的預測值與實際觀測值之間的差異，繪制以1-特異度(假陽性率)為橫坐標，靈敏度(真陽性率)為縱坐標的ROC曲線，并基于R計算曲線下面積(AUC)來評價模型的區分度。

2 結果

2.1COPD患者肌肉衰減綜合征各階段分布情況 所調查COPD患者肌肉衰減綜合征疾病發展的不同階段，正常、衰減前期、衰減期及嚴重衰減的例數分別為83例、99例、31例(肌肉含量及力量下降者27例，肌肉含量與運動功能下降者4例)及12例，占比分別為36.89%、44.00%、13.78%及5.33%。不同階段患者每日膳食蛋白及脂肪存在差異，蛋白及脂肪攝入量越少，肌肉衰減程度越重(P<0.05,P<0.01)，不同COPD分級患者肌肉衰減程度也存在差異，COPD病情越重，肌肉衰減程度越重(P<0.01)，不同特征患者肌肉衰減綜合征比較，見表1。

2.2COPD患者肌肉衰減情況比較 本組患者中肌肉含量降低的比例最高，為63.11%(142例)，肌肉力量降低17.33%(39例)，運動功能降低7.11%(16例)，不同特征患者肌肉衰減情況比較，見表2。

2.3COPD患者肌肉衰減綜合征風險診斷模型構建

2.3.1COPD患者肌肉衰減綜合征影響因素分析 分別以肌肉含量、肌肉力量及運動功能是否降低作為因變量(不降低=0，降低=1)，以表1及表2中所有因素作為自變量，建立多因素Logistic回歸風險診斷模型，得出三組分共同的危險因素為輕、中度體力活動水平及COPD分級的C級與D級，共同的保護因素為每日膳食蛋白量，具體賦值見表3，回歸分析結果見表4。

表1 不同特征患者肌肉衰減綜合征比較

表2 不同特征患者肌肉衰減情況比較 例(%)

表3 多因素分析自變量納入賦值表

表4 COPD患者肌肉衰減綜合征影響因素分析

2.3.2COPD患者肌肉衰減綜合征風險診斷模型列線圖 以Logistic回歸模型中有意義的變量即每日膳食蛋白量、COPD分級、體力活動水平為自變量，分別以肌肉含量、肌肉力量、運動功能降低的風險為因變量，建立多因素Logistic回歸診斷風險模型，繪制列線圖，其中A圖為肌肉力量降低的風險，B圖為肌肉含量降低的風險，C圖為運動功能降低的風險，見圖1。發生肌肉衰減風險的計算步驟(見列線圖箭頭表示)：以患者膳食蛋白每日100 g為例，COPD分級為C級，輕度體力活動，第一步，分別向上投影至Points這條線段上，得分分別為92分，13分，17分。第二步，計算總分為92+13+17=122分。第三步，將總分122分在Total Points線段上找到，并向下投影至Liner predictor線段上,讀出線性預測值為1，即線性預測的系數為1。繼續向下投射到Risk這條線段上，讀出風險值為0.78，即患者發生肌肉衰減綜合征的風險是78.0%(見圖1)。

圖1 多因素Logistic回歸風險診斷模型列線圖

2.3.3多因素Logistic回歸風險診斷模型AUC 骨骼肌力量降低、骨骼肌含量降低、運動功能降低的診斷價值AUC分別為0.954、0.917、0.860。

3 討論

3.1COPD患者發生肌肉衰減綜合征的狀況 本研究發現，225例COPD患者中處于肌肉衰減前期(僅骨骼肌含量減少)的比例最高，達44.00%，肌肉含量降低的比例同樣為最高，達63.11%，這與Bui等[4]的研究基本一致。肌肉含量是能夠較為全面地反映全身營養狀態的重要指標，COPD患者存在疾病及衰老的雙重影響[11]，肺部和全身炎癥反應、氧化應激及年老導致的營養代謝改變及攝入減少，這些均影響全身的營養狀態，甚至導致負氮平衡[12]。其主要表現為蛋白為主要組成的機體成分的喪失，即肌肉含量下降，并隨著疾病進展進一步導致肌肉力量及運動功能的下降，嚴重影響患者的生活質量。因此，對COPD患者早期進行營養干預和肺康復鍛煉，改善營養狀態及運動功能，尤其是加強呼吸肌力量與功能，以達到延緩疾病進展的目的[13]。

3.2COPD肌肉衰減各組分的風險評估 本研究結果顯示，骨骼肌含量下降的風險因素為蛋白攝入量減少，活動減少及COPD病情加重。分析基于以下四點原因：①骨骼肌最主要成分為蛋白質，中老年COPD患者處于肌肉蛋白合成與分解失衡引起的凈分解代謝狀態[14]，有研究證實，這種凈分解狀態是由能量消耗及供應不平衡引起，伴隨疾病嚴重程度增加，系統性炎癥反應增強，而系統性炎癥是導致COPD靜息能量消耗升高的主要因素[15]，炎性因子大量合成與釋放的強炎癥狀態引起機體能量消耗增加及蛋白分解代謝加速，肌肉消耗更為顯著[16]。②COPD久病患者由于長期糖皮質激素的使用及老年人蛋白合成類激素降低，均影響肌肉蛋白的合成，加速肌肉的分解與消耗[14,17]。③老年人咀嚼、吞咽、自理能力差及消化系統功能減退等多種原因，導致的營養攝入不足，攝入不足與消耗增加的惡性循環加速了肌肉含量的損失。④運動作為預防或減緩肌肉萎縮的唯一公認方法[18]，反之體力活動減少會成為發生肌肉萎縮的危險因素，而我們的研究結果也與此相一致。

同樣，蛋白攝入量減低、體力活動水平降低及COPD嚴重度加重也是肌肉力量與功能降低的風險因素。如前所述，受膳食蛋白直接影響的為肌肉含量，而肌肉含量是肌肉力量與運動功能形成的結構基礎。輕度體力活動水平患者主要以老年人群為主，隨著年齡增加，機體器官功能下降，導致老年人群處于健康缺陷不斷累積而形成的危險狀態，加之糖尿病、心血管疾病、骨質疏松等多種共病并存[19]，導致患者活動力下降與肌肉萎縮。COPD患者隨著病情加重，機體氧化應激水平增強，通過抑制PGC-1β,從而導致骨骼肌衛星細胞線粒體穩態異常,成肌分化障礙，抑制肌纖維修復并可直接抑制降低肌球蛋白ATP酶活性，導致骨骼肌收縮力下降[20]。肌肉衰減綜合征具有加速和可逆的特征，它的每一組分對COPD疾病進展均具有重要影響，因此通過本研究將風險評估模型細化到每一組分，每一組分的風險評估模型無疑對臨床工作更具指導意義。COPD患者增加膳食蛋白攝入可及時補充蛋白分解消耗，預防肌肉萎縮及進一步的力量及功能障礙，同時保持一定的體力活動水平是維持肌肉力量及運動功能的關鍵因素。

3.3COPD肌肉衰減綜合征綜合風險評估 COPD患者肌肉衰減綜合征作為COPD患者重要的肺外表現，與COPD疾病進展相互影響、相互促進。肌肉衰減綜合征導致COPD患者肌肉含量、肌肉力量及運動功能下降，同時引起呼吸肌的收縮功能下降，直接導致肺功能的惡化。多項研究已證實，肌肉衰減綜合征是導致COPD患者不良結局的獨立危險因素[14,21]，而COPD疾病進展又直接加速了肌肉衰減,嚴重影響患者生活質量[22]。列線圖及用于驗證的AUC可以簡單直觀地顯示COPD肌肉衰減綜合征的診斷風險，本研究AUC均在0.85以上，可精準預測肌肉衰減的風險，具有較高的靈敏度、可靠性及可推廣性。雖然肌肉衰減綜合征的臨床診斷本身并不復雜，但提前進行風險預測及評估更為重要。從這個意義上來講，應有的放矢，將COPD患者營養狀況、活動能力、疾病分級納入今后COPD患者的精準評估與管理體系，并進行營養、生活方式及運動鍛煉的綜合干預，以延緩疾病進展，促進COPD患者生活質量與健康水平提高。

4 小結

肌肉衰減綜合征與COPD密切相關，應進行精準組分風險評估及針對性干預，盡管我們的風險診斷模型具有良好的準確度與可推廣性，但本研究也存在一定局限性：第一，樣本均來自醫院，具有一定的選擇偏倚。第二，疾病病程的數據未納入，也將對研究結果產生一定影響。第三，本研究局限于橫斷面研究，結論還需要前瞻性隨訪研究數據進一步驗證。