肺移植受者感染的危險因素及護理研究進展

胡樹菁，孫菁，郭雪潔，張蓓，彭復聰，劉紅霞

肺移植已成為治療終末期肺病最佳的方法[1]。國際心肺移植協會(International Society for Heart and Lung Transplantation,ISHLT)2019年報告，截至2018年6月，全球范圍內共開展了69 200例成人肺移植手術，并有逐年增長的趨勢[2]。但由于移植肺臟與外界的大氣相通、術后移植肺去神經化咳嗽反射消失、術后侵入性操作等諸多因素，肺移植受者術后極易出現感染[3]。感染是肺移植受者再入院的主要原因[4]，使受者的住院時間延長，增加移植后的醫療費用，給受者、受者家庭乃至社會帶來沉重的經濟負擔。感染還是肺移植術后各時間點發病和死亡的最常見原因。研究顯示,我國肺移植受者感染發病率為60%以上，居各類器官移植術后感染發生率之首[5]。因此，加強對肺移植受者感染的預防、采取積極有效的護理措施是降低肺移植術后并發癥及病死率的重要手段?，F就近年來國內外對肺移植受者感染危險因素及護理研究進展進行總結。

1 肺移植受者感染的危險因素

1.1肺移植獨特的易感因素 在實體器官移植受者中，感染發生率最高的是肺移植[5]。肺移植具有獨特的易感因素[6]：①從解剖生理來看，肺是唯一與外界相通的器官，通過呼吸道暴露于外界，與環境中的感染性生物持續接觸。上呼吸道和肺組織具有由物理屏障和細胞成分組成的防御機制，包括鼻腔中的毛發、黏液分泌物、纖毛和鼻腔中產生的湍流，這些可以阻止進入下呼吸道的病原體。盡管存在這些障礙，病原體仍可能到達并感染肺組織。②在肺移植手術過程中，支氣管循環完全中斷，導致受者的上皮細胞完整性破壞、氣道的生理屏障喪失、移植肺的纖毛運動障礙、痰量減少。③移植肺的去神經化，破壞了受者的防御機制，如咳嗽反射受抑制，導致氣道分泌物的清除能力降低，引起氣道高反應性狀態。④移植肺的淋巴引流被切斷，淋巴系統受干擾，妨礙了免疫應答細胞的正常移行，導致支氣管組織淤血和水腫，影響正常愈合。

1.2肺移植前的危險因素

1.2.1供體源性感染 由于目前可獲得的供肺缺乏以及待肺患者的日益增長，邊緣供肺現在也逐步進入移植考慮之列，包括來自重度吸煙者、多重耐藥銅綠假單胞菌或鮑曼不動桿菌定植或感染者的供體器官[7]。我國器官捐獻供者多為滯留ICU時間較長的患者[8],病情嚴重,機械通氣時間長，接受過多項有創操作等。這些因素均增加了供體中細菌和真菌感染或定植的風險，引起供-受病原轉移，即供體中定植的細菌和真菌轉移至受體，進而增加了受者術后的感染性風險。因此，肺移植醫生在評估潛在的肺移植供體時，要進行常規篩選，以盡早識別并預防供體源性感染。

1.2.2受體源性感染 受體移植前的臨床狀態可影響移植后感染的發生。研究表明，高齡、營養不良或肥胖、腎功能衰竭、移植前進行機械通氣、使用抗生素、糖皮質激素或其他免疫抑制劑治療的受者在移植后感染發生率較高[9]。此外，肺移植前原發病為感染性肺部疾病的患者，其體內定植的微生物與肺移植后的肺炎之間存在相關性，如囊性纖維化患者，在肺移植前常被真菌定植，最常見的是曲霉菌，其感染侵襲性曲霉病的風險是正常人的4倍[10]。

1.3肺移植手術的相關因素

1.3.1單肺移植術 與雙肺移植術相比，單肺移植術在一定程度上增加有限的器官分配，減少待肺患者等待時間。然而，Aguilar等[11]發現，單肺移植術是肺移植受者侵襲性曲霉菌病的顯著危險因素。可能是在單肺移植患者中，剩余的自體肺含有可感染的病原微生物，尤其是當患者受到免疫抑制時，自體肺會發生嚴重感染，導致敗血癥或更進一步的危害。也有學者認為，在單肺移植患者，移植后自體肺的血流分布較對側相對減少可能也是感染的易感因素之一[3]。

1.3.2移植手術持續時間長 移植手術時間是許多個體風險因素的表現，包括手術壓力、血液和體液損失以及直接組織損傷。隨著手術時間的延長,人體內臟器官、組織暴露于空氣中的時間也相應延長,其被周圍環境污染的概率隨之增加。由于肺移植手術較為復雜，且具有損傷大、手術時間持續較長、術后恢復慢等特點，從而增加了感染風險。Oh等[12]的研究結果表明，手術時間較長是肺移植受者多重耐藥鮑曼不動桿菌感染的獨立危險因素。之前的研究也報道了類似的研究結果[13]。

1.3.3移植肺損傷，冷缺血時間長 供體肺臟的冷缺血時間對于手術的成功，以及術后感染情況有著顯著的影響。冷缺血時間延長可刺激多種炎癥細胞因子產生，加重供肺器官缺血再灌注損傷，潛在地提供了易于感染的環境。Onyearugbulem等[14]評估了<5 h、5～6 h和>7 h的供體缺血時間與感染的關系，結果表明，供體缺血時間延長(>7 h)與肺移植后早期感染風險增加顯著相關。

1.3.4肺移植術中失血量及輸血量多 肺移植術中的失血量和輸血量都是肺移植術后感染的危險因素。研究顯示,術中失血量大以及大量輸注濃縮紅細胞、血小板都與肺移植受者術后鮑曼不動桿菌感染的發生顯著相關[12]。原因可能是手術中出血導致的缺血再灌注損傷可能加重了炎癥反應。同種異體輸血可引起白細胞污染、細胞因子紊亂等，同時誘導炎癥反應和免疫抑制作用[15]。因此，肺移植失血及輸血患者可能更易于感染。

1.4肺移植手術后的危險因素

1.4.1術后侵入性導管的留置 由于肺移植受者病情嚴重，在術后早期需經靜脈、動脈置入各種導管。如用于輸液、給藥的外周靜脈導管,用于監測中心靜脈壓、輸入高營養液和藥物的中心靜脈導管,用于監測血流動力學的Swan-Ganz導管,以及用于持續監測動脈壓力的橈動脈導管等。這些侵入性導管在診斷、治療及搶救上發揮著極其重要的作用，但會增加肺移植術后感染的風險。Kusne等[16]指出，留置導管是心肺移植受者感染的主要來源，而導管持續時間是血流感染的危險因素。

1.4.2移植后機械通氣時間較長 肺移植術后患者容易因肺呼吸功能尚未完全恢復導致低氧血癥，而常規氧療難以滿足患者的治療需求，通常需要機械通氣輔助治療，但增加肺移植受者感染的風險。在一項肺和心肺移植患者的回顧性研究中，移植術后機械通氣超過5 d被認為是侵襲性金黃色葡萄球菌感染的危險因素[17]。Riera等[18]研究結果也表明，肺移植受者發生呼吸機相關性肺炎與機械通氣時間延長顯著相關。

1.4.3免疫抑制劑 肺移植后預防排斥反應的免疫抑制是機會性感染的重要風險因素。免疫抑制劑包括免疫誘導劑和免疫維持劑。相比其他器官移植受者，肺移植受者需要更強的免疫抑制來防止移植排斥反應。大劑量免疫抑制劑能影響體液免疫，導致抗體生成減少，免疫力降低，增加患者對機會性感染的易感性。研究表明，受者感染的風險隨著免疫抑制強度的增加而增加[19]，免疫抑制增強者感染的風險更高。由于肺移植受者需要終生服用免疫抑制劑，所以受者具有終生增加的機會性病原體增殖和引起嚴重并發癥的風險[6]。

1.4.4移植后預防性抗生素的應用 肺移植后普遍預防性使用抗生素，包括萬古霉素、利福平、左氧氟沙星、更昔洛韋、纈更昔洛韋和兩性霉素等，這些藥物具有潛在的不良反應(肝毒性、神經毒性、QT周期延長)、藥物相互作用和耐藥性[20]。此外，長期應用廣譜抗生素可導致正常菌群紊亂,失去對致病菌的抑制作用等,導致患者容易發生耐藥菌感染。研究表明，約1/3的肺移植受者在接受廣譜抗生素治療后90 d內出現多重耐藥菌感染及艱難梭菌感染[21]，抗生素的使用是耐多藥細菌感染和艱難梭菌感染的既定危險因素。Tebano等[22]研究結果也表明，肺移植受者多重耐藥菌的獲得與較多地應用廣譜抗生素有關。

1.4.5出院后高風險環境的暴露 若肺移植受者出院后長期暴露于高風險的環境中，即使在免疫抑制最低或維持最低的時期，也可能與外源獲得的生物體發生機會性感染。在移植6個月后，隨著患者恢復正?；顒?，從環境中獲得的感染可能會更加突出，如社區獲得性呼吸道病毒可引起社區獲得性肺炎。真菌孢子在環境中普遍存在，尤其是從事園藝和建筑等工作的受者患真菌感染的風險較大。此外，由于肺移植受者生活質量提高，幸福感增強，越來越多的受者選擇異地旅游，面臨著食品或動物接觸感染的風險[23]。

2 肺移植受者感染的護理措施

2.1肺移植前感染的預防

2.1.1供受者移植前評估 護理人員應協助醫生對供受者進行移植前的評估[21]：①詳細詢問病史，包括以往的疫苗接種情況、感染史、暴露情況(居住地、職業等)；②正確留取各種標本，協助臨床醫生進行常規檢查，主要包括細菌檢測(如密螺旋體抗體、結核菌素試驗)、病毒檢測(如巨細胞病毒、單純皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒等)和寄生蟲檢測(如弓形蟲)；一些中心還提倡進行多重耐藥(MDR)細菌(MRSA和萬古霉素耐藥腸球菌)定植的篩查。③對于肺移植供體，除上述常規檢查外，應通過支氣管鏡檢查獲得呼吸道培養物，以檢測定植菌來預防供體的侵襲性感染。

2.1.2原發病為感染性肺部疾病受者的預防護理 對于有明顯氣道分泌物的患者，在肺移植手術前，護理人員應協助醫生在手術室進行支氣管鏡下的氣道清除。移植后，當患者有膿性分泌物或感染的臨床癥狀或體征時，或每次進行支氣管鏡檢查時，都要采集深部呼吸道分泌物以跟蹤監測病原[24]。對于原發疾病為囊性纖維化的患者，單肺移植后殘留的自體肺可能會成為感染源。為降低其術后感染風險，此類患者應采取雙肺移植術。此外，也有研究表明，鼻竇手術和每天用生理鹽水沖洗鼻腔可以減少鼻竇的細菌定植，降低移植肺感染的發生率[25]。

2.1.3疫苗接種 疫苗接種對于降低肺移植后感染的發生率至關重要。一項包括616例移植患者(其中116例肺移植患者)的大型多中心前瞻性研究證實，接種流感疫苗可降低感染的風險[26]。肺移植受者在移植后由于免疫抑制而不能產生免疫應答，因此在理想情況下，肺移植前應進行免疫接種。如果疫苗接種必須推遲至移植后，可將其推遲到移植后3～6個月或達到基線免疫抑制水平之時。根據指南肺移植受者應每年接種1次滅活流感疫苗[27]。移植中心應在移植前審查移植候選患者的疫苗接種情況，對于移植前未完全或未接種肺炎鏈球菌、百日咳、破傷風、水痘、麻疹、腮腺炎和風疹等疫苗的患者，推薦患者接種相應疫苗[28]。國外研究表明，滅活疫苗在接種肺移植后被證明是安全的，但肺移植后一般應避免接種減毒活病毒疫苗[29]。

2.2圍手術期感染預防及護理

2.2.1侵入性導管的護理 為防止肺移植受者發生導管相關血流感染，建議各類導管留置時間不宜過長，病情允許時，應盡早拔除各種侵入性導管。ISHLT指南指出[16],給予肺移植受者經輸液接頭靜脈給藥時，應用醫用葡萄糖酸氯己定棉片用力擦拭15 s；使用胸腔引流瓶引流積血、積液、積氣時，應保證胸膜腔引流管的胸壁出口到引流瓶液面的落差不少于50 cm，同時引流管內的液面不要過高，以免細菌易于上行繁殖到胸膜腔內。避免對尿失禁肺移植患者常規使用尿管，放置留置尿管須有插管指征，并盡快拔除；護理人員還應每日仔細評估插管部位、插管長度，加強對感染的監測，早期發現感染征象。如發現局部皮膚紅腫、壓痛、導管穿刺點有膿性分泌物或出現靜脈炎時，應立即拔除導管。

2.2.2肺保護性機械通氣 肺移植的機械通氣策略以充分保護移植肺功能為主要原則，同時使肺部感染的風險最小化。肺移植受者可采取同步間歇指令通氣+壓力支持模式，待其病情穩定后應嘗試立即脫機、盡早拔管[30]。對于進行機械通氣的單肺移植受者，呼吸機管理策略應適應患病的自體肺，以防止自體肺嚴重過度膨脹、縱隔移位和移植肺受壓[31]。建議采取自體肺在下、移植肺在上的側臥位或45°半側臥位。為降低呼吸機相關性肺炎的發生，還應加強機械通氣患者的口腔護理，可以使用氯己定溶液進行口腔護理[32]。此外，對于氣道分泌物多、咳痰能力差、普通吸痰管無法吸出、感染嚴重的機械通氣患者，可以采用支氣管鏡清理氣道，以保持呼吸道通暢[33]。護士應積極配合醫生行床邊纖維支氣管鏡下吸痰。

2.2.3安全準確給藥 肺移植術后需常規應用抗生素、免疫抑制劑等藥物，這些藥物降低受者自身的免疫功能，增加了耐藥菌感染的機會。因而，安全有效地應用藥物對肺移植受者十分重要。在最初抗生素預防48 h后，應根據臨床狀況和藥敏結果合理選用抗生素，避免盲目經驗性使用抗生素。在無感染跡象的情況下，應停用抗生素，以免出現抗生素耐藥。注意抗生素和免疫抑制劑之間可能存在藥物相互作用，護理人員需定時監測免疫抑制劑的血藥濃度，以便在治療期間及時向醫生提供停用或換藥的依據。遵醫囑根據血藥濃度調整用藥劑量，以免過度抑制引起感染。一旦發生嚴重感染，免疫抑制劑劑量需減半，甚至停用[34]。

2.3出院患者感染的預防護理

2.3.1感染自我監測 由于肺移植患者具有獨特的易感因素以及長期使用免疫抑制劑，其感染的風險可從院內延續至院外。自我監測有利于識別肺移植感染并發癥的早期跡象，進而有助于移植肺感染的早期診斷，使患者更有可能得到及時治療。肺移植自我監測內容主要包括肺功能測量、呼吸癥狀、體質量和生命體征等。當患者報告有發熱、膿性痰液生成、呼吸困難增加等癥狀，或家庭肺活量測定值較基線下降10%以上，懷疑為感染性并發癥時，要求患者立即做進一步的檢查[35]。近年來，移動技術越來越多地應用于肺移植受者健康自我監測[35-37]。Fadaizadeh等[35]使用基于PC的便攜式肺活量測量儀來進行家庭肺活量測定，并指導受者每日填寫1份包含感染初始癥狀的問卷，結果顯示，該方法成功地早期發現了感染性并發癥，并且使用家庭肺活量測定的肺移植受者面臨的并發癥明顯較少。這表明電子家庭肺活量測定在肺移植受者中是可行的。也有學者描述了一款專門為肺移植受者開發的智能手機應用程序(Pocket Personal Assistant for Tracking Health，Pocket PATH)[36]，受者被要求將肺活量、溫度、血壓、癥狀和體質量等所有自我監測值輸入到該應用程序中。當輸入一個臨界值時，該系統可通過智能手機自動生成一條反饋信息，指導肺移植受者何時以及向移植協調員報告什么，并采取相應措施，進而有效地預防或早期發現感染性并發癥。

2.3.2減少暴露風險 肺移植后6個月的感染通常是社區獲得，需要避免接觸，減少暴露風險。預防的重點領域包括通過直接接觸、呼吸道飛沫、食品攝入、動物接觸和職業接觸傳播的感染。美國移植學會的《實體器官移植后安全生活對策的建議》提出減少移植受者暴露風險的措施[38]，Jain等[23]將該指南應用到肺移植受者并調查受者對安全生活策略的依從性現狀，結果顯示，多數肺移植受者對各項措施的依從性較好，這表明該指南在肺移植受者中具有可行性。出院肺移植受者減少暴露風險的主要措施見表1。

表1 出院肺移植受者減少暴露風險的措施

2.3.3基于互聯網的遠程感染教育 由于肺移植手術技術難度較大，國內獲得資質的肺移植中心較少[39]。受者常常來自于全國各地，在離開家參加團體健康教育時，往往花費較多的時間和金錢，并且面臨較高的呼吸道感染風險。因此，門診教育給肺移植受者帶來一定的不便。一項國外研究調查肺移植受者理想的教育形式，結果表明，有很大比例(74%)的肺移植受者表示非常愿意使用互聯網資源的教育形式[40]。基于互聯網的遠程教育以更靈活的方式為肺移植受者提供感染、預防、免疫抑制劑等相關知識，且具有一定的成本和經濟效益。Suhling等[41]對肺移植受者開展以護士主導的iPad健康教育與傳統健康教育的隨機對照試驗，其中iPad的物理設計提供去污功能，有利于免疫力低下的易感染人群。研究結果顯示以平板、計算機為基礎的教育可幫助護士提高教育的有效性。提示肺移植中心可以提供基于互聯網的遠程感染教育資源，便于共享和傳播，可以重復學習，減少移植護理人員花在教學上的時間。

3 小結

感染仍是肺移植術后的主要并發癥和致死原因，其影響因素諸多，有一些為不可改變的因素如患者固有的、或手術過程的性質所固有的，但也有一些可改變的因素。肺移植受者感染預防護理的綜合措施包括移植前評估、免疫接種、圍手術期預防、感染自我監測、減少暴露風險和遠程感染教育等。然而，目前關于肺移植受者感染預防護理的證據有限，尚缺乏多中心的前瞻性干預研究。未來應開展關于各種感染干預療效的的隨機對照試驗，從而制定科學、有效的感染預防方案，最大程度地降低肺移植受者感染的風險。