miRNA-409-3p/Beclin-1信號軸在小細胞肺癌化療耐藥的作用及分子機制研究*

韓忠誠，蘇瑩，張玲玲，柳江，徐騰飛

830000 烏魯木齊，新疆維吾爾自治區人民醫院 腫瘤科(韓忠誠、蘇瑩、張玲玲、柳江);848000 新疆 和田，新疆維吾爾自治區人民醫院皮山醫院 全科醫療科(徐騰飛)

肺癌是目前世界范圍內嚴重的公共健康衛生問題。小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)約占所有確診肺癌的17%，其惡性程度高，轉移速度快，患者5年生存率低于10%[1]。目前，化療依舊是SCLC治療的重要手段，而依托泊苷(VP16)和順鉑(DDP)的藥物聯合(VP16-DDP)則是臨床應用最廣的化療方案[2]。臨床研究顯示，SCLC患者在治療期間耐藥速度快，且耐藥患者早期復發率高，5年生存率低于5%[3]。因此，探究SCLC對VP16-DDP的耐藥機制，提高VP16-DDP的治療效果，是臨床亟待解決的重要問題。近年研究發現，miRNA與腫瘤化療耐藥密切相關。例如，申利等[4]發現miRNA-409-3p可增加宮頸癌對DDP化療的敏感性；Cheng等[5]發現miRNA-409-3p通過阻斷Fip200介導的自噬，增強卵巢癌細胞對DDP的化療敏感性。這些研究提示，miRNA-409-3p與腫瘤自噬及化療耐藥密切相關。但miRNA-409-3p在SCLC細胞自噬及耐藥機制中的作用尚未見報道。Tan等[6]研究發現，miRNA-409-3p通過靶向Beclin-1影響結腸癌細胞的自噬作用和對奧沙利鉑的藥物敏感性。Beclin-1是哺乳動物特有的自噬相關蛋白，包括N端BH3結構域、中心卷曲螺旋結構域(coiled-coil domain,CCD)和進化保守結構域(evolutionarily conserved domain,ECD)。其中CCD域可與Beclin-1調節自噬相關基因中的激活分子相互作用，而ECD和CCD域則與Beclin-1下游通路PI3KC3/Vps15相互作用，以此調控腫瘤的自噬及發生發展[7]。研究顯示，Beclin-1在耐藥SCLC細胞中表達顯著增高[8]，且DDP治療后Beclin-1表達上調，導致腫瘤細胞自噬活性增強，進而提高了腫瘤細胞的耐藥性[9]。……