胰島素抵抗：2 型糖尿病與阿爾茨海默病之間的共同病理機制

秦明陽 梁芙茹

（1 內蒙古醫科大學 內蒙包頭 014040；2 包頭市中心醫院 內蒙包頭 014040）

1 胰島素抵抗與AD 相關

在AD 病程中，葡萄糖代謝功能失調是一個重要的中間環節。葡萄糖是大腦代謝活動的主要能量來源，它需要胰島素的調節來達到最佳的細胞利用率。經過不斷的探索，研究人員們發現AD 患者腦中存在胰島素抵抗；同時，2型糖尿病（T2DM）其中的一個關鍵病理變化也是胰島素抵抗，由此推斷，T2DM 可能是促使AD 發生發展的重要危險因素。

胰島素是外周和中樞神經系統中的葡萄糖調節激素，并作用于胰島素受體（IR）。胰島素調節體內能量穩態，調節突觸可塑性和認知，并參與衰老相關的神經變性。目前可以確定的是，胰島素抵抗或胰島素缺乏可以與Aβ 的產生和tau 蛋白磷酸化相互作用，上述的每種原因都可導致AD 的發作和發展。

已經有研究證實，非糖尿病或糖耐量異常的患者血糖水平的持續升高與隨年齡增長的記憶障礙有關。胰島素參與與AD 相關的大腦的多種復雜機制，高血糖或高胰島素血癥可以導致神經元死亡，進而發展為神經退行性疾病。然而，這種變化背后的確切機制仍未完全闡明。早在2008年，就有學者提出了“AD 屬于3 型糖尿病”的理論：因為AD 是一種選擇性地涉及大腦并具有與T1DM 和T2DM 相似的分子和生化特征的糖尿病形式。

2 胰島素抵抗造成AD 的機制

腦內胰島素抵抗在AD 中很常見。胰島素發揮作用的機制之一是激活雷帕霉素的機械靶標（有時稱為雷帕霉素的哺乳動物靶標），通常縮寫為mTOR。mTOR 是許多蛋白質的高度整合的復合物，并存在兩種功能不同的形式：mTORC1 和mTORC2。活化的mTORC1 與調節蛋白質的合成密切相關，除此之外，對自噬，線粒體功能，脂肪生成，生酮作用和胰島素信號傳導也有一定的調控作用，并與葡萄糖代謝密切相關。它被生長因子，氨基酸和高細胞能量狀態激活。

AD 中的mTOR 可以導致錯誤折疊的蛋白質和受損細胞器（尤其是線粒體）聚集，這會導致正常細胞過程受到抑制。這種導致神經元死亡的重要介質存在于AD 的早期階段，并且在aMCI 腦和PCAD 腦中也發現了自噬受損的證據。胰島素抵抗是mCI 和AD 腦中mTOR 活化的另一個有害后果。這些mTOR 介導的事件可能有助于解釋T2DM 是AD 發展的重要危險因素這一觀點。此外，在胰島素（INS）與神經元膜上的胰島素受體（IR）結合后，IR 發生二聚化和酪氨酸殘基的自身磷酸化。胰島素受體底物1（IRS1）識別IR 的磷酸酪氨酸殘基并與IR 結合，反過來導致在Tyr612和Tyr632 上磷酸化IRS1，從而激活IRS1。活化的IRS1 導致胰島素信號級聯的兩種途徑的磷酸化和活化，其中之一是PI3K-AKT 途徑。磷酸化的PI3K 導致AKT 的磷酸化和活化，這導致雷帕霉素復合物1（mTORC1）的機制靶標的Ser2448 的磷酸化，后者作為激酶被激活。活化的mTORC1激酶具有幾個關鍵的下游效應，其損害神經元存活（因此與阿爾茨海默病相關），包括抑制自噬和磷酸化。然后蛋白質p70S6K 成為激酶，其底物之一是IRS1 的Ser307。一旦在Ser307 上磷酸化，IRS1 功能就會停止，導致其成為胰島素抵抗的標志物。

3 總結

胰島素抵抗被認為是T2DM 和AD 發病機制中的主要危險因素之一。迄今為止，還沒有與T2DM 相關的AD 臨床治療藥物。現有證據顯示了T2DM 與AD 在退行性變化方面具有大量共同的分子機制，雖然兩者之間有明顯的差異，但是兩種疾病中胰島素信號通路的損傷卻十分值得關注。我們期望今后更深層次的研究會為我們帶來更多相互作用關系的信息，從而為預防和治療AD 與T2DM 尋找新的靶點提供一些啟示。