右美托咪定對老年人術后認知功能的影響機制研究

何彥妮 魚靖涵

（大連醫科大學 遼寧大連 116044）

1 右美托咪定的藥理作用

右美托咪定是一種α2腎上腺受體激動劑，它對α1、α2受體的選擇性為1∶1620，由此可見其對α2受體具有非常高的選擇性[1]。α2腎上腺受體主要有α2A、α2B及α2C三個亞型。其中具有降低交感神經興奮性，發揮鎮靜鎮痛作用的受體主要是α2A受體。α2B受體主要起到抑制寒戰和血管舒縮活動的作用。α2C受體參與認知、腎上腺髓質分泌活動[3，4]。α2A、α2B及α2C受體共同具有的作用是抑制去甲腎上腺素的分泌，這種作用與右美托咪定的鎮痛鎮靜作用是密不可分的。研究發現，右美托咪定與α2C 受體結合在調節術后認知功能障礙與減少術后譫妄的發生率方面起作用[3，4]。

2 右美托咪定對老年人術后認知功能影響的相關機制

2.1 減少炎癥因子分泌

約有20%～50%的術后患者可發生POCD，其中老年人同時合并有基礎疾病的尤其是心力衰竭和心腦血管疾病患者對手術和麻醉的耐受性差，術后POCD 患病率較高。現在越來越多的研究證明，右美托咪定可對POCD 起到預防的作用，這種預防作用可能主要與減少炎癥因子的分泌，從而發揮的抗炎作用有關[5]。有學者發現，右美托咪定除了具有較強的鎮靜和鎮痛作用之外，還可以較大程度的影響神經炎癥反應的進展[6]。Wang 等[7]發現，應用右美托咪定組小鼠模型，術后cAMP 應答元件結合蛋白磷酸化水平和蛋白激酶A 恢復表達，通過神經元內p38MAPK 通路促進術后7d 的神經發生，降低了炎癥因子的表達水平，改善了術后的記憶水平。有研究表明，在老年腹腔鏡膽囊切除術后，右美托咪定組與對照組相比血漿中多種炎癥因子水平均低，如CR 和IL-1β 等[8]。

2.2 對抗氧化應激作用減輕損傷

在氧化應激過程中一氧化氮（nitric oxide，NO)起到了重要的作用，一氧化氮合成酶( nitric oxide synthase，NOS) 主要負責誘導機體中NO 的合成，NOS 主要有神經型NOS、內皮型NOS 和誘導性NOS 三種，其中誘導型NOS 僅在氧化應激等病理條件下產生，但神經型NOS 和誘導型NOS 均具有神經毒性，而內皮型NOS 可以對腦神經起到一定的保護作用[11]。有研究表明，右美托咪定對POCD的預防作用與其的抗氧化應激作用相關，右美托咪定可以明顯的降低誘導型NOS 的活性，并同時對內皮型NOS 的表達起到一定的正向促進作用[10]。Sugita 等[11]研究發現，在應用了右美托咪定后誘導型NOS 活性明顯下降。

在細胞缺血缺氧時，細胞內的線粒體會出現功能障礙，其的能量代謝會發生問題，進而ATP 合成下降，Na+，K+-ATP 酶功能下降，致使Na+在細胞內蓄積，細胞內晶體滲透壓升高，水分進入細胞內，細胞腫脹破裂。同時K+水平的變化會激活細胞上的Ca2+通道，造成Ca2+的內流，內流的Ca2+再進入到線粒體內，造成細胞的鈣超載，促進大量自由基和一氧化氮的生成，從而介導氧化和氧化應激反應。有學者成功的使用氯化鈷建立出缺氧性神經元模型，研究表明，右美托咪定處理組的神經元還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶蛋白表達水平和活性降低[9]。根據研究顯示，可以推測右美托咪定可以抑制氯化鈷所誘導的線粒體凋亡進程，可以預防細胞內Ca2+蓄積過多、鈣超載的發生，從而減輕氧化應激。

從以上可以得出，右美托咪定可以通過抑制氧化應激反應通路中的某些酶來發揮抗氧化應激作用從而預防POCD。

2.3 降低腦損傷標志物水平

S100β 蛋白又叫中樞神經特異蛋白，也有學者將其描述為腦的“C 反應蛋白”。當患者腦組織受損時S100β 可從細胞內滲出進入腦脊液，同時由于機體的血腦屏障受到損傷，S100β 可以通過受損的組織進入患者的血液循環，從而造成S100β 蛋白在血液中的濃度較正常值增高。因此，可以將S100β 蛋白作為腦損傷的生物標志物。有學者研究表明，在顱內動脈瘤手術中由于對動脈瘤進行夾閉所導致的腦缺血過程中，患者血清的S100 蛋白水平有所上升，但右美托咪定可以減輕上升的水平，這提示其在一定程度上對腦出血具有保護作用，改善患者術后認知[2]。

神經元特異性烯醇化酶也是用于反映腦組織缺血缺氧性損傷的一種腦損傷標志物。使用右美托咪定可以降低腦缺血患者血清中神經元特異性烯醇化酶的水平，這提示右美托咪定可能可以有效地減輕神經元缺氧缺血性的損害，起到保護腦組織的作用[13]。

2.4 減少神經細胞調亡

有學者研究發現，右美托咪定對POCD 的預防作用，可能與其抑制細胞調亡相關。右美托咪定可以通過抑制介導正常細胞之間信號傳遞通路中的某些蛋白成分從而抑制中樞神經系統神經細胞的調亡，進而起到了神經保護作用。研究顯示，右美托咪定的抗神經細胞調亡作用可能是因其影響了縫隙連接蛋白32 的功能。縫隙連接蛋白是細胞之間信號傳遞通路中的重要成分，其中調亡信息的傳導就與之有關，通過使用相應的阻滯劑可以較好地阻斷調亡信號的下傳[14]。也有學者對動物模型進行研究發現，大鼠麻醉后，給予不同劑量的右美托咪定，可以觀察到大鼠的神經元調亡減少，大鼠的認知得到改善，并且這種減少與所輸注的右美托咪定的劑量相關，且呈劑量依賴性[12]。

3 總結

POCD 是一種常見于老年病人的中樞神經損傷，臨床工作中對即可以起到中樞神經系統保護作用，同時又具備抗炎作用的藥物十分需求。右美托咪定作為高度選擇性α2 受體激動劑除了具備鎮靜、鎮痛、抗焦慮、抗交感神經、減少麻醉藥物的使用外，近研究發現，其還可以通過多機制、多路徑減少降低術后POCD 的發生率。是近期研究眾多的一種麻醉輔助用藥，在老年人手術麻醉中有很好的應用前景。