注意缺陷多動障礙的藥物治療

陳 勇

（青島大學醫學部2016 級臨床醫學（兒科方向） 3 班 266071）

糖注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）是與發育水平不相稱的，發生在兩種以上場合，以注意力缺陷、多動和（或）沖動為特征的發育行為障礙。全球患病率為2%-7%（平均5%），另有5%未達診斷標準但有注意力缺陷、多動和（或）沖動癥狀的兒童[1]。針對ADHD 的治療，目前采取以多方共同參與的行為治療為輔，藥物治療為主的治療模式[2]。專注達、擇思達一直是治療ADHD 的一線藥物，二線藥物有三環類抗抑郁藥、可樂定等。本文對治療ADHD 的藥物總結如下。

1 中樞興奮性藥物

興奮劑可促進兒茶酚胺的釋放，并抑制其重吸收，對于ADHD患者的兒茶酚胺不足有補償作用。有研究顯示其可改善額葉的功能。自20 世紀30 年代末期以來，許多研究證實，中樞興奮性藥物能增強患兒的注意力，減輕多動和沖動癥狀，其中，哌醋甲酯被公認為治療ADHD 沖動行為、注意力缺陷、多動“三聯癥”的“金標準”[3]。

1.1 鹽酸哌甲酯類藥物 鹽酸哌甲酯作為一種類擬交感神經作用藥，其可通過阻斷突處前神經元對去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取，促進單胺類物質釋放到神經元外空間，是目前治療ADHD 的臨床一線藥物。

1.1.1 鹽酸哌甲酯片（利他林）。利他林是我國最早使用在ADHD治療上的興奮劑，能明顯改善注意缺陷、多動、沖動的核心癥狀，并且對共病對立違抗和品行障礙的兒童有良好的效果。國內外多項研究顯示，哌甲酯在治療6-12 歲學齡兒童ADHD 的有效率上高達70%-96%，[4]利他林的常見不良反應有頭暈、頭痛、失眠、厭食、腹痛等。有研究表明，利他林對ADHD 患兒有生長抑制作用，通常不建議學齡前兒童使用鹽酸哌甲酯[4]。

1.1.2 鹽酸哌甲酯控釋片（專注達）。專注達是利他林的控釋劑型，為滲透泵控釋的哌甲酯，每日服用一次即可，給藥后作用可持續12 小時，應在早晨服藥。專注達與利他林相比，可顯著改善ADHD患兒的注意缺陷、多動、沖動等核心癥狀，而兩者治療期間，不良事件發生率差別不大。

有研究顯示，哌甲酯控釋片可以改善患者夜間的覺醒功能，提示ADHD 患兒合并遺尿癥時可以首選專注達治療[5]。

1.2 安非他明類藥物 右旋安非他明（d.Amfetamine，AMF）能刺激大腦皮層和網狀激活系統分泌兒茶酚胺，作用于腎上腺素受體，使NE、DA 等神經遞質大量分泌并抑制其再攝取，從而興奮中樞。具有促進注意力集中，提高專注度，振奮精神等作用，并且能控制患者等攻擊性舉動，減少患者的反社會行為，明顯改善ADHD 癥狀。不良反應有疲乏、抑制、頭痛等，過量或長期使用可成癮，并引起興奮與抑制過程的平衡失調而導致精神癥狀。

二甲磺酸賴右旋安非他明(Lisdexamfetamine dimesylate，LDX)由L-賴氨酸與AMF 以共價鍵形式結合而成，其本身無作用，在體內可轉化成AMF，從而發揮作用。與AMF 相比，LDX 不良反應少且輕，藥效持續時間長、形成成癮性與依賴性的可能性相對較低[6]。

1.3 匹莫林 匹莫林通過提高中樞去甲腎上腺素的含量溫和地興奮中樞，其強度介于安非他明與哌甲酯之間，約相當于咖啡因的5倍，并有弱的擬交感作用，對ADHD 有良好的療效。有研究表明，與哌甲酯相比，匹莫林的治療效果較差，但藥物半衰期長，不良事件發生率較低。匹莫林常見的不良反應為眼球震顫及運動障礙，偶見頭痛、頭昏、皮疹、嗜睡、煩躁不安、易激動及輕度抑郁癥等。部分病人治療開始數周內可失眠、食欲減退并伴有體重減輕，但多為一過性，繼續用藥或減量可自行消失。癲癇和肝腎功能不全者禁用。

2 選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）：托莫西汀（擇思達）

托莫西汀是美國FDA 批準用于治療ADHD 的第一個非精神興奮類藥物，早期用于抗抑郁癥，資料報告Atomoxetine 治療ADHD的療效明顯，能顯著改善ADHD 核心癥狀，且不良反應少，不引起抽動，無濫用的風險[8]。托莫西汀通過抑制NE 的再攝取，提高突觸間隙中的NE 濃度，從而改善多動和注意缺陷癥狀。與中樞神經興奮劑哌甲酯相比，托莫西汀僅提高皮質下區域的NE 水平，而不改變該區多巴胺濃度，亦不影響多巴胺神經遞質分布豐富的紋狀體及邊緣核區細胞外多巴胺濃度。因而不致誘發抽動或加重運動障礙，藥物濫用不良反應發生的機率也較低[7]。托莫西汀耐受性較好，不良事件多發生在服藥的初期，大多數可隨給藥時間延長而自行消失。常見不良反應主要有頭暈、失眠、疲倦、食欲下降、惡心、便秘等。

3 中樞α2 去甲腎上腺素受體激動劑

3.1 可樂定 可樂定作用于中樞性α2 受體，導致交感神經從中樞神經系統的傳出減少，具有鎮靜作用，可以減少患兒的攻擊性行為，對注意轉移、多動和不成熟行為的作用明顯，是治療抽動穢語癥的首選藥物。可樂定可減少多動，對伴有抽動、違抗、品行障礙、攻擊性行為、睡眠障礙及MPH 治療效果不佳者有較明顯療效[9]。臨床上為二線藥物。

3.2 胍法辛 與可樂定相比，胍法辛是一種長效制劑（成人半衰期17h），對中樞α2 受體選擇性更強，其鎮靜、降低血壓的副作用相對較小。有學者提出其對改善注意力障礙效果好，在臨床上用其治療ADHD 癥狀已越來越普遍。

綜上所述，目前臨床一線用藥仍為專注達和擇思達，在共病焦慮、物質濫用等疾病時，擇思達可作為首選，且不誘發抽動。MPH 療效不足時可使用右苯丙胺、二甲磺酸賴右苯丙胺等。若MPH 無效或無法耐受，胍法辛緩釋制劑可作為二線用藥，經由CYP3A4 代謝。可樂定作為二線用藥，對共患抽動障礙ADHD 患兒可作為一線用藥。