腎腦疾病中腎-腦作用機制的研究進展

郎芯悅 郭夢佳 洪洲 王建星 呂杭軍 陳士票 沈斌 黃佳 王敏（通訊作者）

（嘉興學院醫學院 浙江 嘉興 314001）

腎臟疾病與神經系統疾病之間的關系越來越受到人們的關注。一方面，腦血管疾病和認知、精神狀態的改變是急、慢性腎臟疾病的常見臨床并發癥[1]急性腎損傷與腦卒中、癡呆的發生風險高度相關，尿毒癥腦病在急性腎損傷患者中病情更嚴重，進展更迅速。另一方面，基于醫院的流行病學研究表明約35%的腦卒中首發患者出現慢性腎病癥狀，如蛋白尿或腎小球濾過率較低；進一步分析發現蛋白尿患者病情會顯著加劇神經功能缺損和增加院內死亡風險[2]。由此可知，神經系統疾病伴發的腎功能障礙等癥狀，對疾病的預后產生不利的影響。由此可知，腎功能不全可能是腦卒中預后較差的獨立預測因子之一。本文旨在探討腎腦疾病中腎-腦之間的相互作用及機制，對腎腦疾病患者的預后和治療具有重要的臨床意義。

1.腎臟疾病中腎-腦作用的機制

目前腎臟疾病導致神經系統并發癥的病理生理學過程仍不明確。盡管分子水平研究表明多種機制參與了與腎臟疾病相關的腦損傷癥狀，如尿毒癥毒素、中性白細胞浸潤 、炎癥因子、氧化應激和細胞凋亡等，但腎-腦之間的血腦屏障功能受損被認為在此方面起著關鍵作用。

1.1 血腦屏障功能受損

腎損傷后大量炎性細胞因子浸潤，腦微血管通透性增加，血腦屏障被破壞，有毒代謝物進入大腦，從而導致腦水腫、神經炎癥反應和功能紊亂。對于循環中細胞因子如何通過血腦屏障的，其可能機制是全身性炎性細胞因子直接作用于血腦屏障的內皮細胞，引起結構蛋白MMP-2，9 活性增強，claudin-5 和ZO-1 蛋白降解此外，大腦的室周器和脈絡叢等區域缺乏血腦屏障的保護，更易受外周炎癥等刺激的影響。

1.2 腦內神經遞質紊亂

急慢性腎臟疾病造成的全身炎癥反應，可降低腦內兒茶酚胺物質的水平，影響海馬突觸傳遞以及增強海馬興奮性突觸后電位[3]；同時由于轉運蛋白的功能異常，造成腦內興奮性和抑制性神經遞質失衡，中樞神經系統過度活躍，氧自由基生成增多，谷氨酸釋放增加，多巴胺代謝抑制，出現情緒改變、認知障礙及運動能力降低的表現[4]。

1.3 腦血管結構和功能受損

腎臟疾病進程中出現高磷酸鹽水平，成纖維細胞生長因子，可通過誘導血管平滑肌細胞的成骨表型的改變直接引起動脈鈣化[5]。此外，腎損傷后血腦屏障的破壞，大量血管緊張素II、前列腺素E2 等物質進入腦內，活性氧、亞硝酸鹽等細胞毒性物質生成增多，直接導致腦血管內皮細胞的凋亡[6]。

2.神經系統疾病中腎-腦作用的機制

大腦作為人體器官的控制中心，對腎臟的活動如腎血流量的調節，可以通過大腦的神經調節途徑進行調節。神經系統疾病對腎功能具有直接的損害作用，其機制是多因素的，越來越多的證據表明，大腦可通過中樞、外周兩種途徑影響腎功能。腎功能障礙的出現可增加腦血管鈣化和動脈硬化的程度，從而加重腦血管疾病的臨床癥狀，影響疾病的預后。

2.1 中樞機制

腦內中樞調節區域的損傷可能是出現腎功能障礙的原因之一。損傷皮層運動區及下丘腦室旁核可導致腎血流量減少、腎小球濾過率降低和尿鈉排泄減少等。另一方面，由腎感覺傳入神經和交感傳出神經釋放的神經遞質異常改變也是導致腎功能損害增強的原因。去腎神經手術后可顯著抑制腎臟損傷的程度，同時阻止腎小管上皮細胞表達CGRP受體和α2-腎上腺素能受體，可減少神經系統疾病對腎臟的損傷[7]。

2.2 炎癥、內分泌免疫機制

腦損傷后機體激活下丘腦-腺垂體-腎上腺軸，致使血清糖皮質激素濃度升高，引起腎小球濾過率的降低；血清兒茶酚胺含量長時間增高，引起腎血管收縮，導致腎臟缺血、纖維化等病理生理表現；體內血管緊張素II 積聚，TGF-β 表達增加，改變腎臟血流動力學并且刺激腎臟巨噬細胞的聚集，導致腎功能不全[8]。炎癥因子（C 反應蛋白，IL-6，IL-1β，TNF-α，等）釋放增加，免疫細胞浸潤增加，釋放大量氧自由基、蛋白水解酶等物質不斷加重腎臟損傷，并可通過TGF-β/SMAD 通路誘導腎纖維[9]。

2.3 microRNA 的調節

有研究發現miR-21，29c，200b/c 等可上調腎小管上皮細胞肌動蛋白和細胞外基質蛋白的表達，增加足細胞去分化和腎小球膜細胞活化，誘導腎臟纖維。而miR-181a 通過激活TLB/NF-κB 信號通路，可減輕因腎小管細胞凋亡和腎小球硬化造成的腎功能損傷[10]。

3.結論

綜上所述，腎-腦相互作用仍然是一個還未被充分研究和使用的概念，但它與心-腎相互作用同樣具有重要的臨床意義。從以上闡述可以看出，腎-腦相互作用的機制通常與組織結構的破壞，炎癥細胞浸潤以及某些重要基因表達的變化等機制相關。未來可以就腎-腦相互作用的進一步機制進行大樣本，高質量的隨機對照實驗，以幫助臨床建立新的治療策略。