TLR-4與蛛網膜下腔出血早期腦損傷炎癥反應的研究進展

王爭地 尹浩 ，2

（1 貴州醫科大學 貴州 貴陽 550000）

（2 貴州省人民醫院 貴州 貴陽 550000）

蛛網膜下腔出血（SAH)是神經外科常見的危急重癥之一，它有以下顯著特點：（1）病情兇險；（2）致死致殘率高；（3）社會負擔重。其中，顱內動脈瘤破裂是造成SAH的主要原因。雖然隨著近些年診斷及治療手段的不斷提高，SAH的預后改善很多，但致死率致殘率依然居高不下。1951年 Ecker等[1]最早對SAH后腦血管痙攣（CVS)作了報道，此后很多學者一度認為CVS是導致SAH患者預后不好的關鍵原因，然而當引起CVS的因素被控制后，SAH患者的預后并未得到明顯改善。于是，就有一部分學者對這個觀點產生了疑問，進而提出了早期腦損傷（EBI)的概念。通過大量隨機對照研究證實，EBI與患者的SAH預后存在顯著相關性，且炎癥反應是 EBI的關鍵病理機制之一。目前的研究主要集中在TLR4信號通路介導早期腦損傷(EBI)中神經元細胞凋亡和血腦屏障的破壞以及免疫炎癥反應[2]。本文主要針對TLR-4與蛛網膜下腔出血早期腦損傷免疫炎癥反應的研究做一綜述。

1.TLR-4簡介

1.1 TLR4結構及生物學功能

Toll樣受體(TLRs)是在先天免疫中起關鍵作用的跨膜蛋白，它們是IL-1受體超家族的成員。一般來說，TLRs可作為對感染的模式識別受體和檢測病原體相關分子模式，進而,通過細胞內信號傳導途徑激活先天免疫防御，釋放促炎細胞因子和趨化因子[3]。TLR4受體作為Toll樣受體家族中的一員，主要由608個殘基的細胞外結構域和參與細胞內信號傳導級聯的187個殘基的細胞內結構域組成，在體內分布廣泛，介導多種疾病，以炎癥反應為主，誘導多種炎癥因子基因表達。

1.2 信號轉導

目前已知TLR4介導的信號轉導主要包括髓系分化因子88(MyD88)依賴性和MyD88非依賴性兩種途徑。MyD88依賴性途徑主要介導核因子-κb(NF-κb)活化、細胞因子的產生，此信號通路與細胞凋亡和細胞遷移有關[4]。另一方面，MyD88非依賴性途徑主要負責誘導TRIF（tumor-necrosis factor receptor associated factor，腫瘤壞死因子受體相關因子）活化IRF-3（interferon regulatory factor 3，干擾素調節因子3)，誘導糖皮質激素終止反應基因16（GARG-16)、INF調節基因1(IRG-1)表達，NF-κb的活化和樹突狀細胞(DC)成熟，最終引起炎癥反應。

2.TLR4與SAH早期腦損傷

2.1 TLR4在腦組織中的分布

人和鼠腦內有豐富的TLR4表達。最近研究證實TLR4在誘導的中樞神經損傷中發揮著關鍵作用。TLR4廣泛分布在腦組織內，特別是一些膠質細胞，而且腦內血管平滑肌細胞和內皮細胞也表達TLR4 mRNA。不過，有些學者認為 TLR4只表達在小膠質細胞上[5]。綜上，TLR4在中樞神經系統內環境穩定、炎癥、神經退行性病變、腦外傷等疾病中都起重要的作用。

2.2 TLR4與蛛網膜下腔出血早期腦損傷炎癥反應

SAH后可導致腦血液動力學和腦代謝變化及腦損傷。研究發現由TLR4信號通路引發的炎癥反應在SAH后的早期腦損傷中起著很重要的作用。MA等通過實驗發現在大鼠SAH模型中腦組織內TLR4的mRNA和蛋白表達在不同的時間點出現不同的高峰，另外其它一些相關炎癥指標同樣呈階段性改變[6]。另外Zhou等利用兔二次注血模型發現免蛛網膜下腔出血后基底動脈血管壁TLR4蛋白表達較對照組明顯升高，同樣發現在SAH動物模型中腦內TLR4被大量激活，TLR4蛋白及mRNA表達明顯增加，另外還發現TLR4的特異性配體氧化修飾低密度脂蛋白等在SAH后的腦脊液中可發現明顯上升[7]。

3.展望

根據近幾年的文獻報道，我們發現越來越多的研究表明TLR4信號通路在蛛網膜下腔出血后引起的炎癥性早期腦損傷中起到重要作用，但卻沒有得到更深入的闡釋。TLR4的研究發現使人們對炎癥產生的機制有了更多的了解，但仍有一些問題亟待解決，如TLR4參與的生物與非生物炎性損傷有何區別？隨著研究的深入，TLR4這條信號通路一定能為臨床醫生帶來SAH并發癥的治療手段。