抗血小板藥物與消化道損傷及預防的研究進展

蔡榮朝 黃石安（通訊作者）

（廣東醫科大學附屬醫院心血管內科 廣東 湛江 524001）

抗血小板藥物廣泛用于急性冠脈綜合征治療及二級預防，可有效地降低心血管性死亡的發生率。2018年《冠心病合理用藥指南》指出對于急性冠脈綜合征（ACS）患者，無論是否接受介入治療，均可考慮雙聯抗血小板治療，療程12～36個月[1]。但是應用抗血小板藥物有效減少心腦血管事件發生的同時，它所引起的不良反應越來越引起人們的重視。一方面抗血小板藥物會引起從消化道的癥狀（如反酸、噯氣）到消化性潰瘍、出血等嚴重并發癥，甚至危及生命；另一方面消化道不良反應又會降低人們對抗血小板藥物的依從性，從而增加心血管事件的發生。本文將圍繞抗血小板藥物所致的消化道損傷機制、危險因素及其防護進行綜述。

1.抗血小板與消化道損傷

1.1 阿司匹林與上消化道

阿司匹林對上胃腸道的不利影響是由直接和間接機制作用。直接作用機制是攝入的阿司匹林穿過黏液層到達上皮細胞，在胃部酸性環境中離子化[2]。在這種電離形式下，阿司匹林對上皮細胞有直接的細胞毒性作用，使胃黏膜上皮細胞水腫，變性，壞死，脫落，破壞了黏膜屏障。但是，對于上胃腸道的損傷其間接機制起主要作用。阿司匹林通過抑制環氧化酶并因此減少前列腺素的合成，前列腺素的減少會導致胃黏膜血流量降低，黏液和碳酸氫鹽的合成及分泌障礙，并降低上皮細胞增生及修復能力[3]。

1.2 氯吡格雷與上消化道

氯吡格雷是一種可替代的抗血小板藥物，可抑制腺苷二磷酸（ADP）誘導的血小板聚集。氯吡格雷不具有抑制環氧化酶的作用，也不會直接引起消化道黏膜明顯損傷。氯吡格雷主要通過抑制胃黏膜細胞增殖和黏膜/黏膜下血管生成，從而延緩或阻止消化道潰瘍愈合[4]。

1.3 阿司匹林與小腸

阿司匹林誘導的小腸損傷也被認為是由于PG缺乏引起的。腸道微生物群被認為在阿司匹林誘導小腸損傷中起關鍵作用。由于阿司匹林誘導的PG缺乏和線粒體功能障礙導致黏膜屏障功能被破壞，在管腔革蘭氏陰性細菌和來自受損上皮細胞受體介導下，會導致促炎細胞因子的釋放，進而誘導中性粒細胞浸潤到小腸的黏膜和黏膜下層，通過有細胞毒性的化學物質釋放對小腸造成損害[5]。

2.相關危險因素與消化道損傷

2.1 消化性潰瘍或消化道出血史

消化性潰瘍或消化道出血史是非甾體類抗炎藥（NSAIDs）相關胃黏膜損傷的重要不良預后因素。Gabriel 等人指出NSAIDs使用者中既往有消化性潰瘍或消化道出血病史的，其胃腸道不良事件發生的風險更高。此外，也有研究指出有消化性潰瘍或上消化道出血病史的患者其再次出現消化道出血的風險顯著增加[6]。

2.2 年齡

研究表明，患者的年齡是胃損傷及其并發癥的一個重要預測因素。Laine等分析了NSAIDs相關上消化道事件的危險因素。他們發現年齡≥65歲是NSAIDs引起消化道潰瘍、出血、穿孔及梗阻的重要預測因素[7]。可能的原因是，對于老年患者，他們胃腺部分萎縮，黏膜防御受損，阿司匹林和其他非甾體類抗炎藥等各種有害物質對傷害的易感性增加，這會導致損傷加重，損傷愈合受損和潰瘍愈合藥物治療效果降低[8]。

2.3 幽門螺桿菌

幽門螺桿菌和阿司匹林是胃黏膜損傷的兩個獨立危險因素，這兩種因素的共存可能會增加消化性潰瘍的風險。Borja Ruiz等人的研究中指出：服用阿司匹林的幽門螺桿菌陽性患者其上消化道出血頻率是服用阿司匹林的幽門螺桿菌陰性患者的2.5倍，并表明對于合并年老、消化性潰瘍、合用NSAIDs等高危因素的患者，篩查和根除幽門螺桿菌感染可以大大減少阿司匹林相關的胃黏膜損傷[9,10]。

2.4 其他因素

在服用抗血小板藥物的患者中，消化道損傷的危險因素除了上述因素之外，多項研究還提到了其他潛在的可能危險因素，如男性、吸煙、飲酒、合并抗凝、低膽固醇血癥、肥胖以及糖尿病等[11,12]。消化道出血風險隨著患者不良風險因素數量的增加而增加。

3.預防

3.1 阿司匹林劑量

多項研究指出，目前沒有證據表明阿司匹林在心血管益處方面存在劑量-反應關系，使用較高劑量的阿司匹林沒有觀察到額外的益處[13,14]。然而，所有劑量的阿司匹林都與消化道出血風險增加有關。這表明應盡可能規定使用低劑量阿司匹林，不僅要確保心血管益處，還要降低可能與高劑量阿司匹林相關的消化道出血風險。目前，對于用于二級預防的冠心病患者，一般建議每日最低劑量應大于75mg/d，但不應超過150mg/d[1]。

3.2 質子泵抑制劑（PPIs）

有研究指出，抗血小板治療的患者中，上消化道出血風險的降低與抑酸制劑的使用有關。對于接受雙抗血小板治療且有胃腸道出血病史或多種危險因素的患者建議使用PPIs；對于沒有胃腸道出血危險因素的患者，不建議常規使用PPIs[15]。PPIs與阿司匹林共同給藥的價值不僅在于其降低胃腸道上部不良事件發生率的能力，還在于其降低阿司匹林停藥風險的能力，但是也應注意長期使用PPI有許多可能的不良后果，這些包括骨折、細菌性腸道感染和加入PPI治療引起的成本效益[16]。

3.3 小腸

最近的研究表明，益生菌對改善阿司匹林導致的小腸損傷有一定的療效[17]；也有研究指出微生物群在阿司匹林誘導的小腸損傷中起關鍵作用，并且調節腸道微生物群的組成可能是治療這種損傷的新策略，但還需要進一步的研究來闡明腸道微生物群的精確治療機制[5]。Watanabe等人還報道了米索前列醇對于阿司匹林引起的小腸黏膜損傷（如紅斑和黏膜破裂）有療效[18]。然而，長期米索前列醇治療是不可接受的，因為嚴重的副作用，如嚴重腹瀉和腹痛發生的頻率很高。

4.總結

目前，抗血小板藥物導致消化道損傷機制的認識正在不斷擴大，對防治消化道不良反應的措施也在不斷更新。對于上消化道出血等不良反應，綜合評估患者的心血管獲益及胃腸道風險等因素來適當地選擇胃黏膜保護劑也許是個不錯的選擇，但仍需要進行大量的臨床研究進一步明確及規范。對于下消化道如小腸損傷及治療，目前研究尚少，其損傷機制尚不明確，可治療藥物也匱乏，尚需進一步研究。