乳腺癌內分泌抵抗相關信號通路的研究進展

孫世秀

（南京醫科大學藥學院 江蘇 南京 211100）

乳腺癌是世界范圍內最常見的癌癥，也是女性死亡的主要原因之一。ER和/或PR高表達，因此被認為是最適合激素治療的靶點。乳腺癌中已確立的靶向內分泌治療包括：1）選擇性ER調節劑,如三苯氧胺；2）芳香化酶抑制劑,其阻止外周組織中雄激素向雌激素的轉化；3）選擇性ER下調劑,如氟維司瓊；4）卵巢抑制或消融，以及雌激素受體抑制劑[1]。

目前，內分泌治療耐藥是限制這些藥物在ER+患者中應用的重要原因。針對抵抗的原因有多種解釋，在本文中，我們將根據現有研究結果討論內分泌抵抗的分子機制。

1.雌激素受體信號

經典的雌激素受體信號通過雌激素配體-受體結合，集合后的二聚體同共激活物、共抑制物結合，然后綁定于稱為雌激素反應原件的特定DNA位點，進而調節基因表達。ER也可以通過結合其他轉錄因子，如激活蛋白1和特異蛋白1,作為共調節器促使與血清應答元件結合并激活轉錄。非基因組功能是ER有時不用直接結合于基因組DNA,而是ER激活后誘導蛋白復合體裝配促使其他轉錄因子激活從而調節基因表達。該途徑可通過與多種信號途徑的相互作用快速調節細胞過程，包括激活ER-PI3K-Src-FAK復合體以及ER-Src-PELP1復合體等。以下針對ER信號通路特點具體闡述內分泌抵抗產生具體機制。

2.ERα突變及表達降低

ER基因的突變情況對抗乳腺癌藥物的療效起著至關重要的作用。有研究表明，在三分之一的乳腺增生病變中發生ERα的突變。三苯氧胺治療轉移性ER+乳腺癌后期發生ERα突變,從而部分激活ER,治療出現獲得性抵抗。原發性腫瘤很少出現ERα突變,在腔型乳腺癌進展僅占5%，而在進展性轉移性乳腺癌中達到20%。通過生化及結構研究，大部分突變發生在受體的配體結合域。這種ER突變的增多，暗示著ER對靶向治療產生選擇性適應反應，從而降低靶向治療療效。

ER表達降低也可能是內分泌抵抗發生的原因，在15%-20%的進展性轉移性疾病患者中觀察到這種內分泌抵抗現象。在乳腺癌中抑制ER表達后，降低ER對雌激素敏感性，從而增加腫瘤對三苯氧胺抵抗，反之，增加ER表達，增加藥物敏感性[2]。

3.ErbB突變及擴增

ErbB家族包含EGFR、HER2、HER3、HER4，都屬于RTKs成員。這些受體與EGF等配體結合后激活，促使自身磷酸化,通過多種下游信號（例如PI3K-AKT和MAPK-ERK信號通路）傳導而介導細胞的生存、增殖、轉移。ErbB在乳腺癌中存在不同程度表達,其中相對于正常人,乳腺癌患者體內HER2表達上升20%～30%，HER3表達上調10%。ErbB蛋白表達的變化，增加了內分泌治療效果的不可預測性[3]。

HER2突變是導致一部分ER+轉移性乳腺癌病人發生內分泌抵抗的原因。腫瘤驅動HER2擴增引起對治療抵抗。全基因組測序發現HER2(D769Y、L755S和S310Y)突變常在內分泌抵抗腫瘤中出現。這些研究表明，聯合抑制HER2和ER通路是治療ER+/HER2突變乳腺癌的有效方式。

4.細胞周期調節蛋白

乳腺癌對內分泌治療的敏感性受到各類細胞周期調節因子活性的影響。研究表明，c-myc、cyclin E1和cyclin D等過度表達可以通過激活CDKs而促使內分泌抵抗的發生。抑制CDK活性或突變CDK均促使內分泌抵抗的發生[4]。

cyclin D-CDK4/6-Rb通路在正常乳腺上皮細胞和癌細胞的增殖中起著關鍵作用。CDK是細胞周期、細胞分裂和癌癥中重要的細胞周期依賴性驅動因子。初始DNA合成發生在細胞周期的s期，cyclin D1-CDK4/6復合體作為催化Rb蛋白磷酸化的酶，控制DNA復制。cyclin D1激活CDK4/6對介導Rb誘導的G1/S期轉換是必要的。通過TCGA分析，58%的管腔B型乳腺癌中存在cyclin D1擴增，其中24%存在CDK4增高。這些研究均暗示cyclin和CDKs在抵抗中的重要性。

5.小結

除了以上介紹的信號通路及分子，還有其他很多途徑介導乳腺癌內分泌抵抗，例如，PI3K/AKT、MAPK/ERK、c-SRC、NOTCH、LMTK3、STATs、NF-kB等。腫瘤缺氧微環境、腫瘤代謝、表觀遺傳學改變等也都和腫瘤耐藥密切相關。根據基因分型治療腫瘤將會是精準醫學的主要研究方向。