腫瘤免疫治療新進展

成春艷 王平 張利斌 許哲源

（1 昆明理工大學醫學院 云南 昆明 650500）

（2 云南省第一人民醫院 云南 昆明 650032）

2018 年，CA 雜志發布的最新的全球癌癥統計報告顯示，全球癌癥負擔持續增長，2018 年將有1810 萬例新發病例和960 萬人死亡[1]。如今惡性腫瘤已成為危害人類健康的重要殺手，而針對癌癥的研究和治療也成為了當前臨床醫學的研究熱點，2018 年諾貝爾生理學或醫學獎頒給了美國免疫學家James P Alison 和日本免疫學家Tasuku Honjo，以表彰他們在“發現負性免疫調節治療癌癥的療法”方面的貢獻。免疫治療作為最炙手可熱的研究領域使得它在癌癥治療方面的地位逐漸提高，在未來如何更加精準地使用免疫療法，挑選真正受益患者仍然需要進行深入探索。本文就免疫檢查點抑制劑的臨床研究、免疫生物標志物、腫瘤免疫治療等進行綜述。

1.免疫檢查點

1.1 細胞毒性T 性淋巴細胞相關抗原-4（CTLA-4）

1987 法國免疫學家Pierre Golstein 課題組在Nature 上發文，率先報道他們通過篩選小鼠殺傷性T 淋巴細胞的cDNA 文庫時發現了CTLA-4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4），該基因當時發現定位于小鼠1 號染色體C 帶，編碼233 個氨基酸，屬于免疫球蛋白超家族分子[2]；1994 年芝加哥大學Jeffrey A. Bluestone 課題組在Immunity 上報道CTLA-4 是T 細胞激活的負控因子，并且首次發現使用抗體阻斷CTLA-4 的信號通路能夠激活免疫反應[3]。

機體抗腫瘤的免疫反應中，T 細胞的活化既需要抗原遞呈細胞（antigenpresenting cells，APC）表面的主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）—抗原肽復合物提供的第一信號，又需要其表面協同刺激分子（B7）提供的第二信號[4]。

1.2 程序性死亡受體1（PD-1）/程序性死亡受體配體1（PD-L1）

1992 年，本庶佑研究組在The EMBO Journal 發表文章，首次報道并克隆了PD-1 基因[5]；1999 年8 月，本庶佑研究組在Immunity 雜志上報道了PD-1 基因敲除的小鼠會發生一些自身免疫疾病性狀（例如增生性狼瘡腎小球腎炎與腎小球腎炎），表明PD-1 具有抑制免疫的功能[6]；2000 年的10 月份，本庶佑研究組在Journal of Experimental Medicine發表論文首次指出PD-L1 為PD-1 的配體（B7-H1 被新命名為PD-L1）[7]；2001 年，Gordon J. Freeman 課題組在Nature Immunology 上發表論文，報道他們發現了PD-1 的第二個配體PD-L2 能夠抑制T 細胞的激活，明確了PD-L-PD-1 通路在調控T 細胞應答中的重要作用[8]。PD-1 是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，屬于CD28 家族成員。主要表達于活化的T 細胞、B 細胞及活化抗原提呈細胞上的抑制性受體。PD-1 與其配體PD-L1 或PD-L2 結合后可抑制CD4+CD8+T 細胞的增殖與活化，使T 細胞處于失活狀態。可導致機體內細胞毒性T 淋巴細胞（cytotoxic lymphocyte，CTL）的凋亡或無能。

1.3 新的免疫檢查點

淋巴細胞活化基因-3（1ym phocyte activation gene-3，LAG-3）在活化的T 細胞、調節性T 細胞（regulatory T cell，Treg）及自然殺傷細胞表面表達上調，抑制效應T 細胞、促進調節性T 細胞功能發揮免疫抑制作用，但此前關于LAG-3 如何實現對不同T 細胞亞群功能的調控機制尚未完全明確。而最近陳列平教授團隊在cell[9]上在線發表了一項最新研究，描述了一個新型免疫逃逸機制的分子機理。這篇文章中指出發現FGL1 是LAG-3 的主要配體，當這兩個蛋白結合后，有著抑制免疫系統的功能。且在后續的實驗中證實了在小鼠里敲除了FGL1 基因，發現這些小鼠的T 細胞免疫力果然得到了增強并利用單克隆抗體，對FGL1 與LAG-3 的結合進行抑制。發現小鼠的抗腫瘤免疫力也能得到提高。

2018 年12 月，來自法國的科學家們通過研究發現，NKG2A抗體有望作為一種充滿潛力的免疫檢查點抑制劑，其或能促進T細胞和自然殺傷細胞的抗腫瘤能力，當與當前現有的免疫療法相結合時能更好地治療癌癥患者[10]。

2.生物標志物

免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療是癌癥免疫治療史上的一次革新，但在接受ICI 治療之后，只有一小部分病人能夠獲得持續的療效，早期研究表明，PD-L1 免疫組化水平，T 細胞浸潤程度，T 細胞受體的克隆特征，基因表達譜系，以及外周血中得一些標記都可能與ICI 的臨床治療效果相關[11]。近日，美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSK）的研究人員在Nature Genetics 上發表了一篇關于TMB 與免疫檢查點抑制劑標記物有關的文章[12]。在眾多類型的癌癥中發現一個普遍現象：癌細胞的突變水平越高，患者接受檢查點抑制劑治療后的生存率越高，表明腫瘤突變荷載（TMB）可能是一個可用于預測不同類型腫瘤患者對免疫檢查點抑制劑免疫療法反應的有用指標。通過MSK-IMPACT 進行了基因檢測：對1662 名接受過免疫檢查點抑制劑的患者做了臨床數據和基因組數據的分析，其中包含了多種不同類型的腫瘤在大部分腫瘤組織中都發現了一個趨勢：腫瘤突變負荷程度越高，患者接受免疫治療后的整體生存率越高。同種癌組織中突變負荷值居前20%的患者，免疫檢查點抑制劑的治療顯著有效；也對每一種類型的腫瘤單獨做了TMB 和總體生存率的關系分析，也得到了相似結果。

3.腫瘤免疫治療新進展

2018 年9 月發表在Cell 雜志上的一項研究中，美國加州大學的科學家利用生物信息學方法研究發現，CD4+ T 細胞的結合伴侶—MHC-Ⅱ分子可能對新生腫瘤的影響要大于MHC-I分子，這一發現或能幫助科學家們改進癌癥免疫療法并預測哪些患者會對療法產生更好的反應[13]。同一個月，發表在Nature 雜志上的一篇研究報告中，來自葛蘭素史克公司的科學家們開發了一類新型免疫療法藥物來治療某些常見的癌癥，研究人員發現了一類分子家族，其能激活STING 蛋白，進而誘發機體釋放一類T 細胞，從而識別并且破壞癌細胞[14]。近日，上海市肺科醫院周彩存教授團隊帶來一項突破發現，研究表明，通過調節腫瘤微環境，低劑量阿帕替尼有助于增強抗PD-1/PD-L1 藥物對肺癌的療效[15]。以上結果在細胞株和小鼠模型中得到了進一步驗證。使用低劑量阿帕替尼與PD-L1聯合治療，能夠顯著延緩腫瘤生長，減少轉移灶數量，并且在小鼠模型中延長了存活期。

癌癥治療經歷了手術治療、放化療、靶向治療，再到如今的越來越成熟的免疫治療和免疫聯合治療，使越來越多的患者受益，2018 年多種類型腫瘤被FDA 批準進入到免疫檢查點阻斷（immune checkpoint blockade，ICB）治療的臨床試驗中。新的免疫檢查點和生物標志物的發現也為免疫治療精準化治療帶來了曙光。然而免疫治療作為腫瘤新型治療模式，仍然需要不斷的探索，從而讓更廣泛的患者獲益，使治療個體化、精準化，延長患者的生存期。