電子病歷數據庫膿毒癥病例篩選方法綜述

齊 霜，周飛虎

1解放軍醫學院，北京 100853；2解放軍總醫院第一醫學中心 重癥醫學科，北京 100853

膿毒癥是一種由感染導致的生理、病理和生化異常的綜合征，是感染患者死亡的主要原因[1]。僅在2017年，全球范圍內估計有1 100萬患者的死亡與膿毒癥相關，占當年死亡人數的19.7%[2]。隨著電子病歷(electronic medical records，EMR)應用的增多，使基于電子病歷數據庫的膿毒癥相關研究日漸增多。目前被開發及使用的電子病歷數據庫很多，很多地區以及醫療機構均有自己的電子病歷數據庫，如法國的OUTCOMEREA數據庫、美國的原生醫療數據庫(Premier Healthcare Database)、荷蘭國家重癥監護評估(National Intensive Care Evaluation，NICE)數據庫、美國全國住院樣本數據 庫 (Nationwide Inpatient Sample，NIS)、 重 癥 醫學信息(Medical Information Mart for Intensive Care，MIMIC)數據庫及遠程醫療ICU(Telehealth ICU，e-ICU)協作數據庫[3]等。其中MIMIC數據庫及eICU數據庫為開源數據庫，大眾熟悉度較高[4-5]。

膿毒癥發病率在不同研究之間有很大差異，這些差異可能是由于收集數據方法、研究時間段或研究區域不同所造成。這一現象提示了關于膿毒癥的標準化定義和數據篩選是臨床研究的重要一環[6]。怎樣利用數據庫中的數據篩選膿毒癥患者，是研究首先要面對的問題。電子病歷數據庫中的數據均為前期的醫療記錄，已無法根據患者臨床情況進行診斷，只能利用數據庫中現有的數據進行合理的篩選。此外，自1991年至今，膿毒癥的定義及診斷標準已經過3個版本的變化[7]；且因數據庫記錄的特點及研究目的的不同，膿毒癥患者的篩選方式各有不同，但其根本原則均是圍繞不同時期膿毒癥的定義及臨床診斷標準。目前基于數據庫的膿毒癥相關研究中病例篩選方式較多，本文選取幾種常用的數據庫病例篩選方法結合膿毒癥的定義進行介紹，系統分析其各自特點，為相關大數據研究提供參考。

1 膿毒癥定義的變化

1992年美國危重癥醫學會(Society of Critical Care Medicine，SCCM)、美國胸科醫師協會(American College of Chest Physicians，ACCP)首次提出了膿毒癥的定義(Sepsis-1)。膿毒癥被定義為感染導致的全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，即膿毒癥=感染+SIRS；嚴重膿毒癥是指膿毒癥伴有器官功能障礙、低灌注異常或膿毒癥引起的低血壓，即嚴重膿毒癥=膿毒癥+器官功能障礙。膿毒癥休克是嚴重膿毒癥的一個子集，定義為膿毒癥引起的低血壓，盡管經過充分的液體復蘇，但仍持續存在低灌注異常或器官功能障礙[8]。2001年SCCM、ACCP、聯合歐洲危重癥醫學會(European Society of Intensive Care Medicine，ESICM)、美國胸科學會(American Thoracic Society，ATS)以及外科感染學會(Surgical Infection Society，SIS)共同發表了膿毒癥的第2次定義(Sepsis-2)[9]。此次定義并未對Sepsis-1中膿毒癥、嚴重膿毒癥、膿毒癥休克的定義進行過多修改，只是增加了膿毒癥的臨床診斷標準，但是因為較為復雜，臨床應用受限。2016年拯救膿毒癥運動根據ESICM和SCCM的會議共識，發布了膿毒癥第3次定義(Sepsis-3)，重新定義膿毒癥為宿主對感染反應失調引起的危及生命的器官功能障礙，器官功能障礙可以通過序貫性器官功能衰竭評分(Sequential Organ Failure Assessment，SOFA)增加2分或更多來表示。即膿毒癥=感染+SOFA評分增加≥2，取消了嚴重膿毒癥的診斷。膿毒癥休克是膿毒癥的一個子集，臨床特征是在無低血容量的情況下需要使用升壓藥物維持平均動脈壓≥65 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，且血清乳酸水平＞2 mmol/L(18 mg/dl)[1]。

所有的基于數據庫的研究中，經常使用的膿毒癥患者的篩選方法均依據上述三種膿毒癥定義及臨床標準，但會根據數據庫的特點及研究目的、內容而有所不同。

2 常見的基于數據庫研究的膿毒癥病例篩選方法

2.1 出院診斷中國際疾病分類編碼篩選方法 國際疾病分類(International Classification of Diseases，ICD)是依據疾病的某些特征，按照規則將疾病分類，并用編碼的方法來表示的系統，由世界衛生組織統一發布。目前廣泛使用的是第10版，即ICD-10編碼，但是由于數據庫中的數據均是既往的診療信息，時間較為久遠，所以ICD-9編碼也很常見。在醫院的電子病歷系統中，通常患者出院時，病歷系統會根據出院診斷自動分配ICD編碼。出院診斷中與膿毒癥相關的國際疾病分類編碼，可同時應用疾病診斷相關分組(diagnosisrelated group，DRG)記錄。DRG是一種病例組合分類方案，根據患者的一般情況、疾病診治過程等因素，將患者進行分組管理，從而根據不同分組進行醫療付費的一種管理體系。

ICD-9/ICD-10編碼是患者出院時根據診療記錄分配的，體現診療過程，可信度極高，但漏診可能性大，膿毒癥的發病率可能會被嚴重低估[10-11]。且明確的膿毒癥編碼使用的是基于疾病分類的ICD編碼，更易受到相關政策的影響[12]。如在德國，沒有進行過血培養的患者無法被分配膿毒癥ICD編碼[11]。MIMIC數據庫中，使用明確的膿毒癥編碼(嚴重膿毒癥、膿毒癥休克的ICD-9編碼)，篩選出的膿毒癥患者數量小于Angus方法或Martin方法[13]。隨著對膿毒癥認識的加深，膿毒癥的診斷水平顯著提高，膿毒癥ICD編碼的比例隨著時間的推移而增加，在較晚時間接受診治的患者，出院時被診斷為膿毒癥的可能性更高[14-15]。但膿毒癥的診斷標準是不斷更新變化的，如果數據庫中的數據時間跨度較長，此時應用ICD編碼進行膿毒癥患者的篩選可能面臨標準不一致的問題。

2.2 Angus方法 Angus等[16]于1994年在美國嚴重膿毒癥流行病學研究中提出的用于診斷嚴重膿毒癥的新方法，基于Sepsis-1的標準，定義嚴重膿毒癥=感染+急性器官功能障礙。其使用了國際疾病分類第九版臨床修改(International Classification of Diseases，Ninth Revision，Clinical Modification，ICD-9-CM)編碼鑒別細菌或真菌感染及急性器官功能障礙，當患者同時具有這兩種ICD-9-CM編碼即可被診斷為嚴重膿毒癥。Angus等共篩選出1 286個診斷感染的ICD-9編碼，如562.13，結腸憩室炎伴出血；急性器官功能障礙主要包括心血管、呼吸道、神經系統、血液系統、肝、腎6個器官系統，如785.51，心源性休克。

Angus方法在ICD-9-CM中具有很高的敏感度，且該方法符合Sepsis-3中膿毒癥的定義，故在Sepsis-3的定義出現后依然被不斷使用[17]。但是Angus方法最初應用于嚴重膿毒癥患者的篩選，在使用這種方式篩選時，會降低膿毒癥患者的病例數；同時，Angus方法要求確診感染，有明確的關于感染的ICD編碼，這同樣會縮小膿毒癥Sepsis-3的診斷范圍。在實際數據提取中，使用Angus標準篩選膿毒癥時，可單獨使用感染與急性器官功能的ICD-9編碼，也可聯合膿毒癥ICD編碼，以減少漏診的可能[18-19]。

2.3 Martin方法 Martin等[20]在2004年進行膿毒癥流行病學研究時提出此方法，同樣是基于Sepsis-1的標準。在這項研究中使用ICD-9-CM編碼，膿毒癥代碼包括038(敗血癥，septicemia)、020.0(敗血癥等疾病，septicemic)、790.7(菌血癥，bacteremia)、117.9(播散性真菌感染，disseminated fungal infection)、112.5(播 散 性 念 珠 菌 感 染，disseminated candida infection)及112.81(播 散 性真菌心內膜炎，disseminated fungal endocarditis) 6類相關疾病。急性器官衰竭則包括心血管、呼吸道、血液系統、代謝系統、神經系統、肝及腎7個系統32種急性器官功能障礙有關疾病的ICD-9-CM編碼，或當前程序術語(current procedural terminology，CPT)編碼。膿毒癥伴發急性器官功能障礙則診斷為嚴重膿毒癥。

Martin方法在臨床研究中應用較多，只是其更關注敗血癥及血源性感染[20-21]。與Angus方法一樣，Martin方法中的嚴重膿毒癥的篩選方式符合Sepsis-3中膿毒癥的定義，故部分試驗使用該方法篩選膿毒癥患者[13]。這種方式無疑大大縮小了膿毒癥患者的診斷范圍，所篩選的膿毒癥患者病情更重、死亡率更高[20]。

2.4 Sepsis-3標準法 源于2016年提出的Sepsis-3診斷標準[1]。Sepsis-3對于膿毒癥的定義是感染+SOFA評分急性變化≥2分。使用Sepsis-3標準篩選膿毒癥患者可以不依賴于疾病編碼(如ICD-9/ICD-10編碼)，而使用電子病歷中患者的病理生理數據，更好地利用了數據庫，所得的結果更具有可比性[15]。使用Sepsis-3標準可以估計膿毒癥發生的近似時間，而不會同上述三種方式將膿毒癥的診斷擴展至整個住院時間。對于膿毒癥患者的具體篩選方式，如對于懷疑感染，可以用抗生素的使用+留取培養來定義，將兩者中最早的時間定義為懷疑感染時間，在懷疑感染時間的前后一段時間內計算SOFA評分，如SOFA評分增加≥2，則可診斷為膿毒癥。對于部分研究，可能需要確定具體的膿毒癥發生時間，如精確到某一小時，可以分別計算每小時或每一時間段內SOFA評分，以確定膿毒癥近似發生時間，為膿毒癥預測、模型建立等提供可能[22-23]。

Sepsis-3標準對于數據庫內容要求較高，如治療信息、生命體征、實驗室檢查結果、出入量記錄等，這些記錄可能會受到臨床醫生和醫院差異的影響，如關于心血管系統的SOFA評分，可能會因為臨床醫師對于血管活性藥物的使用及其種類和劑量的差異而產生區別。一些病例數據缺失較多，影響了病例篩選及后續的數據分析，如采用插補的方式彌補數據缺失的不足，則需要對很多數據標準進行重新定義，對原始數據影響較大。也有部分研究，利用Angus標準完成膿毒癥Sepsis-3中對于感染的診斷，使用Angus標準中與感染相關的代碼確定感染，如果同時滿足SOFA評分的標準，即診斷為膿毒癥[24]。只是Angus標準中的感染均為確定感染，可能會縮小Sepsis-3對于膿毒癥患者的診斷范圍。

2.5 其他篩選方法 部分研究采用了入院時的膿毒癥診斷，這部分研究所用的數據庫可能是前瞻性研究數據庫[25]。這種數據庫的數據質量更高，但病例數可能較少，部分研究受限；也可能是入院診斷為膿毒癥的患者接受了膿毒癥的相關治療，對于某些關于膿毒癥治療方式的研究更有利[26]。部分研究采用了Sepsis-2的標準篩選膿毒癥患者，隨著Sepsis-3的提出，這一篩選方式的使用較前減少[27-28]。

還有如Dombrovskiy等[29]的方法、醫療保險和醫療補助服務中心(Centers for Medicare&Medicaid Services，CMS)標準等，多用于膿毒癥的流行病學統計，臨床研究使用較少，不做過多介紹。

3 結語

基于數據庫的膿毒癥相關研究有多種病例篩選方式可供選擇(表1)，沒有哪一種方式比另一種更優秀[30]。不同的研究可能需要不同的診斷標準，如Angus、Martin方法最早是為研究膿毒癥流行病學，其診斷不關注疾病的具體發生時間。因此部分研究會在使用Angus標準時有其他條件限制，如入住重癥監護病房后的前3 d內使用靜脈輸注抗生素等；而Sepsis-3標準為估算膿毒癥發生時間提供了可能。不同的篩選方式得到的結果差異很大，如Angus等[16]估計1995年美國嚴重膿毒癥的年發病例數為75萬例(300/100 000)，住院死亡率為28.6%；Martin等[20]估計2000年美國嚴重膿毒癥的發生例數為25.6萬例(81/100 000)。即使使用同一數據庫的數據，采用不同的膿毒癥篩選策略，所篩選的病例數量也可能有3倍或更多的差異[13,31]。以MIMIC數據庫為例，采用Sepsis-3的標準，使用EMR的臨床信息記錄進行篩選，所獲得的病例數最多，Angus標準其次，Martin標準再次，明確的膿毒癥編碼所獲得的病例數最少，病例死亡率與之相反。使用不同的策略可以篩選出病情嚴重程度不同的患者隊列，其發病率、死亡率會有很大差異?？傮w來說，篩選出的患者數量多，則疾病的嚴重程度較輕，死亡率更低，反之亦然。不同研究應根據具體內容選擇適合的病例篩選方式。

表1 數據庫中膿毒癥病例常見篩選方式及特點