3種抗菌藥治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎的網狀Meta分析

于志君，唐 詩，鄧雪丹，康路放，徐如意，江珍玉，鄧海英

武漢科技大學醫學院 職業危害識別與控制湖北省重點實驗室，湖北武漢 430065

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)也稱為超級細菌，其致病性強，對抗生素高度和多重耐藥。MRSA肺炎患者往往病情嚴重，病死率高[1]。目前，MRSA肺炎最有效的治療措施仍為對因治療，合理選擇、使用抗菌藥物為其主要治療手段。近期藥物耐藥性監測結果顯示，多重耐藥的MRSA對萬古霉素、利奈唑胺和替考拉寧并未產生耐藥性[2]。在MRSA肺炎藥物治療的隨機對照試驗中，上述3種藥物療效確切，但是不同研究對于上述3種藥物的臨床療效及安全性評價存在一定差異，現有的基于傳統的Meta分析的系統評價，僅對利奈唑胺與萬古霉素或者利奈唑胺與替考拉寧進行比較[3-4]，尚無這三種藥物之間的兩兩比較研究結果，導致臨床用藥取舍存在困難。網狀Meta分析作為傳統Meta分析的擴展，可對治療同類疾病的3種或3種以上干預措施進行量化比較，基于對不同干預措施的治療結果進行排序，并提供最佳干預措施的概率，進而作為最優干預措施的選擇依據。本研究旨在利用網狀Meta分析方法，納入臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，系統評價萬古霉素、利奈唑胺和替考拉寧治療MRSA肺炎的有效性和安全性，為MRSA肺炎臨床治療合理用藥提供參考。

資料與方法

1 資料來源和檢索策略 系統檢索ScienceDirect、MEDLINE、PubMed、考克蘭圖書館、萬方數據庫、中國知網(CNKI)、維普等數據庫，以“萬古霉素”、“利奈唑胺”、“替考拉寧”和“耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎”為中文檢索詞，以“vancomycin”、“Linezolid”、“Teicoplanin”、“Methicillin-resistant Staphylococcus aureus pneumonia” 或 者“MRSA pneumonia”為英文檢索詞，文獻發表時限截至2019年9月15日。限制為臨床研究。

2 文獻納入和排除標準 1)納入標準：①臨床療效或安全性評價的隨機對照試驗；②研究對象為已確診為MRSA肺炎的成年和老年患者，包括符合相應診斷標準的社區相關MRSA肺炎、醫院相關MRSA肺炎和MRSA痰培養陽性的重癥肺炎患者；③研究至少包括以下任意兩個處理組：萬古霉素組、利奈唑胺組和替考拉寧組；④干預措施為萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧，均為靜脈滴注，每日劑量分別不超過2 000 mg、600 mg和800 mg，療程7 ～ 21 d；⑤結局指標至少包括療效評價指標和安全性評價指標各1種，療效評價指標包括有效率、治愈率、細菌完全清除率，安全性評價指標包括總不良反應發生率(包括嚴重及一般等所有不良反應)、腎損害發生率和血小板減少發生率。2)文獻排除標準：①非RCT和前瞻性研究，如回顧性研究、病例報告等；②未說明為隨機分組，或者說明為隨機分組，但在隨機序列產生過程中有非隨機成分的描述；③肺炎患者無細菌學檢驗證實為MRSA感染，或者痰培養結果證實為MRSA感染，但感染部位不限于肺部，或者未說明具體診斷標準；④受試者年齡低于18歲；⑤干預措施的給藥途徑、劑量和療程不符合要求；⑥上述3種藥物中兩種藥物聯合應用的療效研究或者患者合用其他對革蘭陽性菌具有抗菌作用的藥物；⑦重復報道。

3 文獻數據提取與質量評價 本研究由2名評價者獨立閱讀所獲文獻題目和摘要，對可能符合納入標準的文獻進一步閱讀全文，以確定是否真正符合納入標準。依據Cochran評價手冊的質量評價標準，從隨機分配、分配隱藏、盲法、結果數據完整性、選擇性報告、其他偏倚等方面評價方法學質量。2名研究人員分別對文獻數據進行提取，提取資料包括文獻基本信息、不同給藥組患者基線情況、干預措施、有效性指標、安全性指標和質量評價條目。如2名研究人員意見不一致，通過討論解決或者由第3位研究者決定。

4 統計學分析 療效指標和安全性指標均采用Stata15軟件進行統計分析，二分類變量采用相對危險度(relative risk，RR)及其95% CI為療效分析統計量，數據分析采取Network程序包進行，檢驗水平為α=0.05。本研究使用累積排序曲線下面積(surface under the cumulative ranking curve，SUCRA)和最佳干預措施概率值(probability value of being the best intervention，PrBest)判斷最佳治療藥物。

結 果

1 檢索結果及納入文獻基本情況 研究初始檢索文獻2 335篇，全文閱讀文獻228篇，進一步排除回顧性分析、病例報告、研究分組未提及隨機、內容重復等文獻，最終納入分析的RCT文獻25篇，共包括研究對象3 367例。所有研究中不同給藥組患者年齡、性別等一般情況無統計學差異，具有可比性，均提及隨機，7項研究報告正確的隨機分組方法，2項研究報告正確的分配隱藏方法，1篇報告正確的雙盲法。所有研究數據完整且無選擇性報告，納入研究的方法學質量可靠。納入文獻見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab. 1 Characteristics of included studies

2 發表偏倚分析 療效和安全性6項評價指標的校正比較漏斗圖顯示，散點大多靠近零線兩側，遠離零線的散點呈現基本對稱分布，提示各參數結果基本不存在發表偏倚。見圖1。

3 異質性檢驗 數據分別在固定效應模型和隨機效應模型下進行分析，結論相似可判斷無異質性存在，同時參考異質性因子tau2值，其值越低異質性越低。本研究數據統計結果顯示，利奈唑胺相對萬古霉素的細菌清除率RR值以固定效應模型計算95% CI為1.09 ～ 1.37，數據超過無效線1，顯示利奈唑胺細菌清除率大于萬古霉素，有顯著差異，但是在隨機效應模型下和95%置信區間95%PrI為0.94 ～ 1.59，數據跨過無效線1，顯示其二者無統計學差異，故此數據呈現一定的異質性，但是其異質性因子tau2值低至0.01，說明其異質性較低，加之其他所有數據在兩種模型分析下結論均一致，如替考拉寧相對于萬古霉素細菌清除率的RR值，95% CI為 0.85 ～ 1.37，95% PrI為 0.77 ～1.53，數據均跨過無效線，均顯示無統計學差異。分析結果表明原始研究間并無異質性，所以本研究采用固定效應模型進行各效應量的分析。見表2、表3。

圖1 3種藥物治療MRSA肺炎6項評價指標的校正比較漏斗圖A：有效率；B：治愈率；C：細胞完全清除率；D：不良反應發生率；E：腎損害發生率；F：血小板減少率；V：萬古霉素；L：利奈唑胺；T：替考拉寧Fig. 1 Corrected comparison funnel plots of 6 indicators of 3 drugs in treatment of MRSA pneumoniaA: effective rate; B: cure rate; C: complete bacteria clearance rate; D: incidence of adverse reactions; E: incidence of renal damage;F: incidence of thrombocytopenia; V: vancomycin; L: linezolid; T: teicoplanin

4 不一致性模型擬合檢驗 評價指標不一致性模型擬合結果顯示，利奈唑胺、萬古霉素、替考拉寧的有效率、治愈率、細菌完全清除率等療效指標不存在不一致性(χ2=2.75、0.75、1.98；P=0.43、0.39、0.16)；3種藥物的不良反應發生率、腎損害發生率及血小板減少發生率等安全性指標均不存在不一致性 (χ2=2.66、0.82、0.66 ；P=0.45、0.36、0.42)，故采用一致性模型進行各效應量的分析。數據結果見圖2。

5 療效指標分析 所納入文獻中，各有21項研究進行了有效率、治愈率的分析，19項研究進行了細菌完全清除率的分析，網狀Meta分析結果顯示，利奈唑胺的有效率 (RR=1.22，95%CI：1.16 ～ 1.29，P=0.00)、治愈率 (RR=1.48，95%CI：1.28 ～ 1.71，P=0.00)和細菌完全清除率(RR=1.22，95%CI：1.09 ～ 1.37，P=0.00)均顯著高于萬古霉素；替考拉寧的有效率低于利奈唑胺(RR=0.83，95%CI：0.77 ～0.89，P=0.00)，兩者的治愈率和細菌完全清除率則無統計學差異；替考拉寧與萬古霉素的3個療效指標均未顯示統計學差異。利奈唑胺的SUCRA值和PrBest值均為最大，按照SUCRA值和PrBest值越大干預措施排序越佳的原則，3項項指標都顯示療效最好的是利奈唑胺，替考拉寧次之，萬古霉素最差。合并效應量對比見圖2，藥物療效指標兩兩比較及排序相關數據詳見表2和表4。

6 安全性指標分析 所納入文獻中，20項研究進行了總不良反應發生率分析，各有23項研究進行了腎損害發生率和血小板減少發生率分析。網狀Meta分析結果顯示，3種藥物治療MRSA肺炎的總不良反應發生率差異均無統計學意義；利奈唑胺 (RR=0.20，95%CI：0.11 ～ 0.36，P=0.00)和替考拉寧 (RR=0.30，95%CI：0.10 ～ 0.92，P=0.04)的腎損害發生率均顯著低于萬古霉素，利奈唑胺與替考拉寧差異無統計學意義；利奈唑胺血小板減少發生率顯著高于萬古霉素(RR=2.42，95%CI：1.29 ～4.53，P=0.01)，替考拉寧與萬古霉素、利奈唑胺均無統計學差異。依據SUCRA值和PrBest值進行排序，總不良反應發生率最低的是替考拉寧，利奈唑胺次之，萬古霉素最高；腎損害發生率最低的是利奈唑胺，替考拉寧次之，萬古霉素最高；血小板減少發生率最低的是替考拉寧，萬古霉素次之，利奈唑胺最高。合并效應量對比見圖2，藥物安全性指標兩兩比較及排序相關數據詳見表3、表4。

表2 3種藥物治療MRSA肺炎療效分析Tab. 2 Analysis of ef fi cacy indicators of 3 drugs treatment for MRSA pneumonia

表3 3種藥物治療MRSA肺炎安全性分析Tab. 3 Analysis of safety indicators of 3 drugs treatment for MRSA pneumonia

表4 藥物治療MRSA肺炎療效指標的SUCRA值和PrBest值Tab.4 SUCRA and PrBest values of drug treatment ef fi cacy index

圖2 3種藥物治療MRSA肺炎6項評價指標的森林圖A：有效率；B：治愈率；C：細胞完全清除率；D：不良反應發生率；E：腎損害發生率；F：血小板減少率；V：萬古霉素；L：利奈唑胺；T：替考拉寧Fig. 2 Forest plots of 6 indicators of 3 drugs treatment for MRSA pneumoniaA: effective rate; B: cure rate; C: complete bacteria clearance rate; D: incidence of adverse reactions; E: incidence of renal damage;F: incidence of thrombocytopenia; V: vancomycin; L: linezolid; T: teicoplanin

討 論

本研究采用網狀Meta分析，對運用利奈唑胺、萬古霉素及替考拉寧治療MRSA肺炎的臨床療效及安全性進行系統分析。研究最終納入的25篇文獻均為RCT，方法學質量可靠，同質性高，無發表偏倚；不一致性模型擬合檢驗顯示，3種藥物在療效及安全性指標上不存在不一致性，故本研究采用一致性模型進行各效應量的分析。

有效率是最常使用的疾病治療效果評價指標，但對于MRSA肺炎療效若僅為有效，有可能遷延不愈，住院時間延長，從而導致住院費用增加，疾病和藥物使用導致的死亡風險增加，所以本研究同時選擇治愈率和細菌完全清除率作為評價療效的重要指標。3個療效指標分析結果顯示，利奈唑胺與萬古霉素、替考拉寧比較均呈現顯著優勢，最佳治療藥物排序均為利奈唑胺最佳，替考拉寧次之，萬古霉素最差。有文獻指出，替考拉寧和萬古霉素雖然同屬糖肽類抗生素，抗菌機制相似，但是萬古霉素血漿蛋白結合率高，使其在肺組織分布比例較低，不利于其對肺部感染的治療[30]；而利奈唑胺雖然體外抗菌活性與替考拉寧、萬古霉素相比無明顯優勢，但是其相對而言具有較好的肺內滲透率，更有利于肺部感染的治療[30-31]。

本研究結果表明，利奈唑胺與替考拉寧的細菌完全清除率無顯著差異，但是文獻[4]中的結論為利奈唑胺的細菌完全清除率顯著高于替考拉寧，本研究其他分析結果與傳統Meta分析[3-4]結果一致。本研究納入了更多文獻，且只納入臨床隨機對照實驗，排除了回顧性研究，使納入文獻質量提高，有利于分析后得到更可靠的結論，同時進行了最優排序，結果更有利于臨床治療藥物的選擇。

在MRSA肺炎治療過程中，3種藥物導致的不良反應種類較多，除了惡心、嘔吐、腹痛腹瀉等消化道反應和皮疹等相對較輕的過敏反應，還包括肝腎損傷、血液成分或血細胞數量異常、聽力損害和紅人綜合征等相對嚴重的不良反應。本研究結果顯示，3種藥物不良反應發生率均無統計學差異，但是不同藥物的安全性仍存在差異。萬古霉素腎損害發生率最高，與其在腎的分布較多，同時腎清除率又低于其他組織，容易出現萬古霉素在腎的蓄積有關[32]；而利奈唑胺血小板減少的發生率最高，這與其抑制骨髓血小板的生成有關，血藥濃度過高、肝腎功能不全、血小板基礎值較低都可能增加其血小板減少發生率[33]；替考拉寧血小板減少發生率最低，腎損害發生率顯著低于萬古霉素。據此判斷，替考拉寧安全性相對較高，而萬古霉素和利奈唑胺會因其對患者腎功能、血小板數量的影響使其應用受限。臨床上藥物導致不良反應多集中發生于老年人中[34]，抗菌藥物是導致老年人用藥出現不良反應的主要藥物[35]，本研究中受試者以老年人居多，所以在MRSA肺炎治療中使用萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧時，應極力做到合理用藥，密切關注藥物使用的安全性。

本研究也存在一定的局限性：1)納入的部分文獻的隱藏方法和盲法選擇情況未知，也可能導致偏倚的出現。2)納入研究中涉及替考拉寧的臨床對照研究較少，這也可能是本研究與上述傳統Meta分析結果出現不一致的原因。因此對于本研究對于萬古霉素、利奈唑胺與替考拉寧各參數比較結果的確切性有待于后續臨床研究加以進一步的證實。

綜上所述，雖然本研究的網狀Meta分析結論存在一定的風險，但納入的每篇文獻給藥前不同給藥組的基礎情況無顯著差異，治療后的數據具有可比性，所以本研究的結論仍然可為臨床藥物的選擇提供參考：對于MRSA肺炎患者，利奈唑胺療效最好，替考拉寧最為安全，因此建議首選利奈唑胺，替考拉寧次選；若MRSA肺炎患者腎功能不全或者血小板基礎值較低，則宜優先選用替考拉寧。