侵犯腎竇或腎周脂肪的腎透明細胞癌臨床特征及術后生存影響因素分析

孫松梅，劉 姝，白 旭，黃慶波，袁 靜，張曉晶，李 林，王海屹

1解放軍醫學院，北京 100853；2解放軍總醫院第二醫學中心 健康醫學科，北京 100853；3北京大學醫學人文學院，北京 100191；4解放軍總醫院第一醫學中心 影像診斷科，北京 100853；5解放軍總醫院第一醫學中心 泌尿外科，北京 100853；6解放軍總醫院第一醫學中心 病理科，北京 100853；7解放軍總醫院醫學創新研究部 醫院管理研究所，北京 100853

腎細胞癌(renal cell carcinoma，RCC)占全球所有成人癌癥的近2%，每年全球約有63 920例新發現病例[1]。根據2016年WHO第四版腎腫瘤分類標準，RCC可分為透明細胞癌(clear cell renal cell carcinoma，ccRCC)、低度惡性潛能多房囊性腎細胞性腫瘤、乳頭狀腎細胞癌和嫌色細胞腎細胞癌，其中透明細胞癌最多，占60% ～ 85%，占轉移性RCC的94%，同時預后最差，其5年生存率為44% ～ 69%[2-3]。對RCC患者的預后影響因素研究已有不少；而對發生腎竇或腎周脂肪侵犯的ccRCC預后影響因素研究較少。本研究試圖探討發生腎竇和(或)腎周脂肪侵犯的ccRCC患者臨床特征及預后影響因素。

資料與方法

1 資料 選取解放軍總醫院第一醫學中心2012年12月1日- 2019年8月9日入院手術的腎透明細胞癌患者臨床資料。納入標準：1)術前在我中心進行腹部或腎常規MR平掃及增強影像學檢查；2)腫瘤發生腎竇和(或)腎周脂肪侵犯；3)臨床治療采取手術切除；4)術后病理證實為腎透明細胞癌。排除標準：1)隨訪時的失訪；2)死亡信息或影響因素缺失。最終共納入178例得到隨訪信息的患者，52例失訪，隨訪率77.4%。隨訪時4例患者只獲得死亡狀態但缺失死亡時間，故納入最終分析的為174例。

2 方法 根據現有文獻，從醫院HIS系統收集患者的一般資料(性別、年齡等)和臨床病理資料(腫瘤直徑、累及腎左右側、侵犯部位、是否有靜脈癌栓、淋巴結轉移、遠處轉移和病理Fuhrman核分級、手術類型)；采用電話回訪的方式對患者或其親屬進行隨訪，內容包括患者的生存狀態、復發情況、死亡時間及原因等，隨訪日期截至2020年3月。死亡定義為術后的全因死亡。患者的生存時間為自手術日期至死亡日期。考慮到患者中脈管癌栓僅有11例，動脈癌栓僅有1例，淋巴結轉移者5例、胰腺轉移者1例，累及腎上腺、腎門脂肪組織者各1例，例數太少無法滿足統計分析的需要，因此這些因素未納入分析。

3 統計學分析 統計分析均采用STATA SE 14.0版完成。對所有變量均轉換為分類變量，年齡和腫瘤直徑的切點確定方法根據前人研究[4]。使用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用log-rank檢驗進行單因素預后分析，采用Cox比例風險回歸進行多因素分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 生存組與死亡組臨床特征比較 研究對象平均年齡(58.1±11.4)歲，女性29例，男性145例。截至2020年3月，隨訪時間1.5 ～ 86.2個月，中位隨訪時間38.8個月，174例中136例存活，38例死亡。由于隨訪時間短，中位生存時間(即累積生存率為50%所對應的時間)無法計算(生存曲線未達到50%)，生存時間的25%分位數為50.3個月。單因素分析中，兩組腫瘤直徑、病理Fuhrman核分級、腫瘤侵犯部位、是否有靜脈癌栓等指標差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 腎竇或腎周脂肪侵犯的腎透明細胞癌患者情況與生存單因素log-rank檢驗(n, %)Tab. 1 Log-rank test of postoperative survival and clinical features in patients with renal sinus or perirenal fat invasion of ccRCC (n, %)

2 腫瘤臨床特征與生存時間 分別繪制腫瘤最大直徑、侵犯部位、是否有靜脈癌栓、病理Fuhrman核分級為自變量的Kaplan-Meier生存分析曲線，結果顯示，直徑大于6.8 cm者生存概率明顯低于直徑小者(圖1A)；同時侵犯腎竇和腎周脂肪者、僅侵犯腎竇者的生存概率小于僅侵犯腎周脂肪者(圖1B)；有癌栓者的生存概率小于無癌栓者(圖1C)；病理Fuhrman核分級Ⅲ級及以上者生存概率小于Ⅱ級及以下者(圖1D)。

圖1 腎透明細胞癌患者臨床特征Kaplan-Meier生存分析曲線A： 腫瘤直徑； B： 侵犯部位； C： 靜脈癌栓； D： Fuhrman核分級Fig. 1 Kaplan-Meier survival curves by clinical features of ccRCCA:Diameter of tumor; B: Invasion site; C: Venous tumor thrombus; D: Fuhrman nuclear grade

3 生存影響因素分析 多因素Cox生存分析模型中納入腫瘤直徑與侵犯部位、有無靜脈癌栓、病理Fuhrman核分級，患者年齡、性別、手術方式。變量賦值與回歸結果見表2，從中可見，在經年齡、性別和手術方式調整后，腫瘤直徑、侵犯部位、有靜脈癌栓的HR異于1且有統計學意義，而病理Fuhrman核分級的HR無統計學意義。此外，年齡、性別、手術類型(除根治切除外)的HR均無統計學意義。

表2 發生腎竇或腎周脂肪侵犯的術后腎透明細胞癌患者Cox生存回歸分析Tab. 2 Cox regression analysis of survival in patients with postoperative clear cell carcinoma with renal sinus or perirenal fat invasion

討 論

為考察發生腎竇和(或)腎周脂肪侵犯的腎透明細胞癌患者術后生存影響因素，本研究構建了生存分析模型，探討患者基本特征、腫瘤臨床特征對患者術后生存的影響，并重點關注腫瘤直徑、侵犯部位、有無靜脈癌栓、病理Fuhrman核分級等因素對患者預后的判斷價值。結果表明，在多元回歸模型中，腫瘤直徑、侵犯部位、有靜脈癌栓這3個因素是影響預后的獨立風險因素。從影像診斷角度，這3個因素均可通過影像學檢查確定，這為影像學診斷判斷量化預測患者結局提供了線索；而病理Fuhrman核分級無統計學意義，說明其不是獨立風險因素。年齡、性別、手術類型、累及左腎或右腎均無統計學意義。

腫瘤大小是一個常見的腫瘤預后因素[5-9]。腎細胞癌的研究中常使用4 cm和7 cm作為腫瘤直徑分界點[10-12]，根據2017年AJCC第八版腎腫瘤TNM分期標準，腫瘤最大徑不大于7 cm且局限于腎的為T1期，而T1期以4 cm為界進一步細化為T1a和T1b期，T2與T3的分界直徑為10 cm[13]。同時也有研究使用不同的臨界值[14]。本研究選取的直徑6.8 cm與7 cm接近，可視作更為精確的臨界值，以發現更具價值的獨立預后因素。

對于腎細胞癌來說，多數研究認為腫瘤直徑是其結局的獨立影響因素[11,15-16]。但也有研究發現排除腫瘤分期、分級等因素后，腫瘤直徑與結局并未見顯著相關性[17]。本研究發現，在排除患者基本特征、手術方式、侵犯部位、病理Fuhrman核分級等因素后，腫瘤直徑仍然是預后的獨立影響因素。

目前常用的腫瘤分級系統為Fuhrman或WHO/ISUP核分級系統，是公認可作為判斷預后的重要因素，但是否為獨立預后因素現有研究結論不一[18-19]。本研究表明，在納入腫瘤直徑、侵犯部位后，病理Fuhrman核分級不再是預后的獨立危險因素。

侵犯部位不同也會給預后帶來不同影響。多項研究表明，侵犯部位是一個重要風險因素，但不同研究的結論并不相同，Shah等[20]的研究表明，單獨侵犯腎竇、腎周脂肪和腎靜脈的患者生存結果無顯著差異，而Thompson等[21]則得出侵犯腎竇者較侵犯腎周脂肪者結局更差的結論，后者與本研究結果一致。Shah等[20]的研究還表明，同時侵犯兩個部位以上者全因死亡風險顯著上升。但本研究同時侵犯腎竇和腎周脂肪的HR無統計學意義，可能是這類患者例數太少導致的。

患者是否合并有靜脈癌栓對預后也有顯著影響。本研究發現有靜脈癌栓的患者結局更差，這與Gu等[22]的系統綜述所得結論相同，即發生靜脈癌栓的患者存活率較低。有研究發現，不同水平/延伸到不同部位的靜脈癌栓所造成的影響有顯著差異[23]，但本研究并未對此進行探究，對此需要后續進一步研究。

本文的局限性：研究中僅納入發生腎竇和(或)腎周脂肪侵犯的透明細胞癌患者進行分析，沒有將未發生侵犯者納入。未來的研究需要將全部患者和影響結局的更多因素納入，以對全部透明細胞癌患者做更加全面的分析，進一步增強研究的臨床意義。

綜上，本研究結果顯示，腫瘤直徑、侵犯部位、有靜脈癌栓、病理Fuhrman核分級Ⅲ級及以上和手術方式這5個因素應該納入患者生存預后模型中，并在臨床階段重點關注這一系列指標；在同時控制了各影響因素后，腫瘤直徑大于6.8 cm、侵犯腎竇和發生靜脈癌栓均為患者預后不良的獨立危險因素。