孕中期血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合孕晚期臍血流S/D值預(yù)測胎兒生長受限的可行性分析

茹香玉，劉效影，唐勝利，郭宇雯

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬婦幼保健院，安徽合肥 230000

胎兒生長受限(fetal growth restriction，F(xiàn)GR)也稱為宮內(nèi)生長受限(intra-uterine growth restriction，IUGR)，是指胎兒宮內(nèi)生長未達(dá)其遺傳的生長潛能，臨床上通常指小于胎齡兒，即新生兒出生體質(zhì)量低于同胎齡同性別平均出生體質(zhì)量的第10百分位數(shù)或兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差[1]。FGR是產(chǎn)科常見并發(fā)癥，也是圍生兒死亡的常見原因，其病因復(fù)雜，至今尚無明確的診斷方法。近年來有報(bào)道顯示，無胎兒畸形與染色體異常情況下孕中期血清甲胎蛋白(alphafetoprotein，AFP)、β人絨毛膜促性腺激素(betahuman chorionic gonadotropin，β-hCG)、游離雌三醇(unconjugated estriol，uE3)水平異常也與FGR密切相關(guān)[2]。以往報(bào)道認(rèn)為，采用多普勒超聲經(jīng)檢測子宮動脈血流，監(jiān)測搏動指數(shù)(pulsatility index，PI)、阻力參數(shù)(resistance index，RI)、收縮期峰值流速/舒張末期流速(peak systolic velocity/end diastolic velocity，S/D)等子宮動脈血流參數(shù)變化，能了解胎兒—胎盤情況，預(yù)測高危妊娠及圍生兒結(jié)局[3]。目前國內(nèi)外關(guān)于母體孕中期血清標(biāo)志物單獨(dú)預(yù)測FGR的研究報(bào)道較多，普遍認(rèn)為孕中期血清標(biāo)志物對FGR具有一定預(yù)測價(jià)值，但少有關(guān)于血清AFP、β-hCG、uE3聯(lián)合預(yù)測FGR的報(bào)道[4]。本文旨在通過對收集數(shù)據(jù)的研究探討孕中期血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合孕晚期多普勒超聲指標(biāo)與胎兒生長受限的相關(guān)性，以期提高臨床對FGR的提前預(yù)防及干預(yù)的可能。

資料與方法

1 研究對象 病例均為2018年1月1日- 2018年12月31日在我院產(chǎn)檢并分娩的孕產(chǎn)婦共891例。根據(jù)分娩結(jié)局按胎兒生長受限診斷標(biāo)準(zhǔn)分為胎兒生長受限組85例和對照組806例。根據(jù)人民衛(wèi)生出版社第9版婦產(chǎn)科學(xué)FGR臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，胎兒出生體質(zhì)量低于其分娩時(shí)孕周平均體質(zhì)量第10百分位數(shù)或低于其平均體質(zhì)量的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差定義為FGR。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)多胎妊娠；2)胎兒染色體異常；3)胎兒結(jié)構(gòu)異常；4)通過輔助生育技術(shù)獲得妊娠；5)妊娠期合并癥，如妊娠期高血壓疾病(子癇前期)、妊娠期糖尿病等；6)孕期吸煙喝酒及有過濫用藥物情況；7)孕期有弓形蟲、巨細(xì)胞病毒等宮內(nèi)感染。

2 研究方法 1)收集15 ～ 20+6周時(shí)孕婦唐氏篩查檢查結(jié)果中AFP、β-hCG及uE3結(jié)果。母體AFP、HCG、uE3的值表示為中位數(shù)的倍數(shù)(multiple of the median，MoM)。2)收集 28 ～ 32+6周時(shí)孕婦產(chǎn)檢時(shí)多普勒超聲檢查結(jié)果，記錄臍動脈血流S/D值，S/D值為胎兒臍動脈血流收縮期/舒張期峰值流速的比值，其與胎盤血供相關(guān)，S/D值升高代表胎盤血供及功能減低，懷孕期間S/D值隨著孕周的增加而降低，臨床上孕中晚期多以S/D值＜3為正常范圍。3)通過繪制受試者工作特征曲線(ROC曲線)對各指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測FGR的可行性進(jìn)行分析。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以-x±s表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。采用ROC曲線評價(jià)動脈血流動力參數(shù)S/D及血清AFP、β-hCG、uE3對FGR的預(yù)測價(jià)值，通過二元logistic回歸分析計(jì)算出多指標(biāo)聯(lián)合的預(yù)測概率，繪制多指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測FGR的ROC曲線。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組一般資料比較 兩組年齡及既往孕產(chǎn)次比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)；分娩孕周及新生兒體質(zhì)量比較，F(xiàn)GR組明顯低于對照組(P均＜0.05)。見表1。

2 兩組孕中晚期相關(guān)指標(biāo)比較 FGR組AFP、β-hCG MoM及S/D值均較對照組顯著升高(P均＜0.05)，F(xiàn)GR組uE3 MoM值較對照組顯著降低(P＜0.05)。見表 2。

3 ROC曲線分析 進(jìn)一步探討各指標(biāo)對FGR發(fā)生的預(yù)測診斷價(jià)值。1)各指標(biāo)的單獨(dú)應(yīng)用：以FGR組為陽性樣本，以對照組為陰性樣本，建立ROC曲線診斷分析模型。經(jīng)ROC分析知各指標(biāo)均具有較高的診斷價(jià)值，ROC-AUC分別為0.836、0.724、0.786、0.741。分析結(jié)果列于表3，ROC分析曲線見圖1。2)各指標(biāo)的聯(lián)合應(yīng)用：采用SPSS軟件的聯(lián)合應(yīng)用ROC理論模式(LogP模式，對各單獨(dú)應(yīng)用指標(biāo)進(jìn)行l(wèi)ogistic綜合回歸，再依據(jù)所得回歸系數(shù)B，歸一化加權(quán)計(jì)算并對應(yīng)處理各樣本資料，并據(jù)其進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用的ROC分析)。結(jié)果聯(lián)合應(yīng)用對FGR的診斷評估價(jià)值A(chǔ)UC為0.937。顯然其診斷效能均較單一指標(biāo)均有明顯提高。見表3、圖2。

表1 兩組一般資料比較Tab. 1 Comparison of general information between the two groups

表2 兩組孕中晚期相關(guān)指標(biāo)比較Tab. 2 Comparison of related indicators between the two groups in the second and third trimester

討 論

胎兒生長受限屬圍生期重要并發(fā)癥之一，據(jù)報(bào)道國內(nèi)FGR發(fā)病率高達(dá)3% ～ 7%，其死亡率占圍生兒死亡總數(shù)的42%左右，其病因復(fù)雜，與孕婦自身病理生理?xiàng)l件、孕婦外環(huán)境、胎盤臍帶、妊娠前精子情況、胎兒本身內(nèi)環(huán)境等有關(guān)[5]。

近年國家放開二胎政策，分娩人數(shù)大幅度上升，臨床上FGR發(fā)病率也呈現(xiàn)增高趨勢，因而對于FGR的診斷和治療也越來越引起產(chǎn)科醫(yī)生的重視。流行病學(xué)調(diào)查顯示，F(xiàn)GR不僅會影響近期胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育，對遠(yuǎn)期成長也有很大影響，兒童及青春期體能、智能發(fā)育會落后，成年后其內(nèi)分泌、心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也較正常人群高，故早期診斷及治療尤為重要[6]。

妊娠期子宮血液供應(yīng)主要來源于子宮動脈，同時(shí)也是胎兒與母體營養(yǎng)物質(zhì)交換的主要場所。正常情況下子宮動脈非孕期及孕早期呈高阻力，妊娠14 ～ 18周時(shí)波形呈低阻力；若孕婦的身體狀況呈現(xiàn)病理狀態(tài)，隨著妊娠孕周增加，孕婦機(jī)體對于血液及營養(yǎng)物質(zhì)的需求也會隨之增加，而子宮內(nèi)膜螺旋動脈血液供應(yīng)不能相應(yīng)增加，仍然保持原狀不變或是擴(kuò)張不夠，就會導(dǎo)致母體血流循環(huán)受到阻礙，導(dǎo)致母體與胎兒之間的營養(yǎng)物質(zhì)交換出現(xiàn)問題。有報(bào)道顯示，早發(fā)型FGR(≤34周)往往都伴隨子宮動脈以及臍動脈血流的異常，胎盤缺乏血供，從而引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷子宮螺旋動脈，滋養(yǎng)細(xì)胞未完全侵入子宮肌層，以至于胎盤血管著床時(shí)發(fā)生異常、胎盤血流量減少以及胎盤與母體交換營養(yǎng)物質(zhì)的面積減少，導(dǎo)致了胎盤的血流循環(huán)呈現(xiàn)出高阻力狀態(tài)，最終導(dǎo)致FGR的發(fā)生[7]。

表3 血清游離AFP、β-hCG、uE3 MoM值及S/D值對FGR的預(yù)測價(jià)值Tab. 3 Predictive value of serum free AFP, β-hCG, uE3 MoM value and S/D value for FGR

圖1 4種指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測FGR的結(jié)果Fig. 1 ROC curves of FGR predicted by 4 indicators individually

圖2 AFP、β-hCG、uE3、S/D值聯(lián)合預(yù)測FGR的結(jié)果Fig. 2 ROC curves of FGR predicted by 4 indicators' combination

臍血流包括臍動脈血流收縮期/舒張期比值、阻力指數(shù)、搏動指數(shù)，其中子宮動脈血流參數(shù)S/D反映收縮期峰值流速和舒張末期流速，PI、RI值反映子宮動脈血流阻力，S/D值是反映胎盤血管阻力的敏感指標(biāo)，可以比較準(zhǔn)確地反映出胎盤的血流灌注情況[8]。朱少蓮等[9]發(fā)現(xiàn)發(fā)生FGR時(shí)，26 ～28周前臍血流就已經(jīng)出現(xiàn)異常，這表明臍動脈血流S/D值升高對于預(yù)測FGR有較高的敏感度。有報(bào)道表明，隨著孕周增加，S/D值會逐漸減小，提示子宮動脈阻力會隨著孕周增加而逐漸減小，而彩色多普勒超聲通過監(jiān)測孕期雙側(cè)子宮動脈血流動力學(xué)情況可以判斷是否有血管阻力增高，從而評估胎兒宮內(nèi)情況[10]。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)GR組子宮動脈血流參數(shù)S/D值明顯較對照組升高，ROC曲線下AUC值為0.741，表明其對FGR具有一定的預(yù)測價(jià)值，與賈麗[11]報(bào)道的結(jié)果相似。

有資料顯示，AFP可結(jié)合人體必需脂肪酸，促進(jìn)胎兒生長發(fā)育，而AFP數(shù)值出現(xiàn)變化可能提示胎盤功能障礙及胎盤病理改變嚴(yán)重，能預(yù)示不良圍生兒結(jié)局[12]。AFP主要在胎兒肝內(nèi)合成產(chǎn)生，但在妊娠10周之前由于胎兒肝尚處在發(fā)育階段，主要由卵黃囊合成，妊娠10周以后才逐漸轉(zhuǎn)由胎兒肝合成。AFP可以經(jīng)羊水通過胎盤的物質(zhì)交換進(jìn)入母體血液循環(huán)導(dǎo)致母體血AFP升高。母血中AFP值于妊娠12周后逐漸升高直至妊娠32周達(dá)到高峰，以后逐漸下降。若發(fā)生FGR，胎兒胎盤功能減退，進(jìn)入母體血液循環(huán)的AFP會相應(yīng)增多，所以可以通過測定母體血AFP值預(yù)測FGR[13]。本研究結(jié)果顯示，觀察組AFP的MoM值較對照組高，ROC曲線下AUC值為0.836，對于預(yù)測FGR有相對較高的價(jià)值，與李麗萍和劉杰[14]報(bào)道結(jié)果相似。敏感度為0.775，但特異性較低，僅為0.665，所以僅用AFP單個(gè)指標(biāo)預(yù)測FGR可能會出現(xiàn)較多誤診現(xiàn)象。

β-hCG目前已證實(shí)與妊娠期高血壓疾病、早產(chǎn)等病理妊娠有關(guān)，且與染色體異常、四肢畸形等胎兒畸形相關(guān)，可診斷并預(yù)測唐氏綜合征、FGR等多種妊娠不良結(jié)局[15]。人絨毛膜促性腺激素由胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞產(chǎn)生，是結(jié)構(gòu)中包括α亞基和β亞基的糖蛋白激素，其中α亞基特異性不高，但β亞基是其獨(dú)有的，因此具有β亞基的游離β-hCG屬于妊娠特異標(biāo)志物，可以作為檢測早孕以及一些病理妊娠的指標(biāo)。周娟和韓克[16]發(fā)現(xiàn)妊娠期母體血清β-hCG水平與FGR呈正相關(guān)。而本研究結(jié)果也顯示，觀察組β-hCG的MoM值較對照組有明顯升高，ROC曲線AUC值為0.724，也顯示β-hCG對FGR的預(yù)測有一定的價(jià)值。有報(bào)道顯示對308例孕產(chǎn)婦進(jìn)行研究對比，發(fā)現(xiàn)孕中期母體血β-hCG水平升高組較β-hCG水平正常組FGR的發(fā)生率高，證明高β-hCG值孕婦更容易發(fā)生FGR[17]。但是也有研究報(bào)道顯示，F(xiàn)GR組中母體血β-hCG雖然明顯增高，但是預(yù)測FGR的AUC值小于0.5，并不具有明顯的預(yù)測價(jià)值[18]。在此問題上的分歧，可能需要更嚴(yán)謹(jǐn)、更大樣本的研究進(jìn)行論證。

uE3是由胎盤產(chǎn)生的一種雌激素，在妊娠早期由黃體產(chǎn)生雌酮、雌二醇，經(jīng)過芳香化酶的轉(zhuǎn)化生成uE3；正常孕晚期其隨著孕周增加而上升，在孕39 ～ 40周到達(dá)高峰；若uE3持續(xù)呈現(xiàn)低水平或突然降低，經(jīng)常預(yù)示胎兒胎盤功能損害嚴(yán)重，可能存在胎兒發(fā)育障礙、宮內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)[19]。有報(bào)道稱孕中期uE3水平降低與不良妊娠結(jié)局有關(guān)，多是由于胎盤功能受損引起，導(dǎo)致胎盤內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)損傷，致胎盤缺氧，引起滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致血清uE3水平下降[20-21]。本研究結(jié)果表明，F(xiàn)GR組血清uE3的MoM值較對照組明顯降低，也說明了相對于uE3水平正常組來說，uE3水平降低組更易發(fā)生FGR；而ROC曲線顯示AUC值為0.786，也說明其對FGR有一定的價(jià)值；特異性為0.839，但敏感度較低，僅有0.638，若單獨(dú)預(yù)測FGR，可能會有較多漏診現(xiàn)象。

以上分析顯示，雖然各個(gè)指標(biāo)都對預(yù)測FGR有不同程度的意義，但是弊端也較為明顯，或預(yù)測價(jià)值不高，或易漏診誤診等。本研究繼續(xù)分析各項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測FGR的可能性，AFP、β-hCG、uE3以及S/D值預(yù)測FGR的AUC面積分別為0.836、0.724、0.786、0.741，敏感度分別為0.775、0.700、0.638、0.625，特異性分別為0.665、0.687、0.839、0.833，而多指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測FGR的AUC值為0.937、敏感度為0.838、特異性為0.872、均高于各指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測的AUC值、敏感度及特異性，且通過計(jì)算顯示聯(lián)合預(yù)測的陽性預(yù)測值(85.4%)也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于各指標(biāo)單獨(dú)的陽性預(yù)測值(50.9%、58.9%、56.3%、61.0%)，而多指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測的陰性預(yù)測值(98.2%)也很高。

綜上所述，AFP、β-hCG、uE3以及S/D值多指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測比單指標(biāo)預(yù)測FGR更有價(jià)值，且敏感度及特異性更高。若根據(jù)孕婦的此四項(xiàng)數(shù)據(jù)顯示發(fā)生FGR的風(fēng)險(xiǎn)較高，此時(shí)孕周近33周，已屬于孕晚期，那么可以在分娩前積極進(jìn)行提前預(yù)防甚至干預(yù)，甚至根據(jù)結(jié)果選擇合適的分娩時(shí)機(jī)，以期改善新生兒的分娩結(jié)局。

當(dāng)然本研究尚存在不足，如收集病例中血清學(xué)的檢測以及臍動脈血流S/D的測定并不保證由同一人操作完成，導(dǎo)致數(shù)據(jù)可能存在不可避免的偏差且無法校正，樣本量也不夠多等，筆者期待更嚴(yán)謹(jǐn)、更大樣本量的研究，為FGR的預(yù)防提供依據(jù)。