安羅替尼聯合PD-1單抗(AK105)治療13例晚期轉移性肝細胞肝癌的療效及安全性評價

韓 春，葉斯斯，李 娟，張鵬飛，董苑梅，白 莉

解放軍總醫院第一醫學中心 腫瘤內科，北京 100853

肝 細胞癌 (hepatocellular carcinoma，HCC)是全世界最常見的腫瘤之一，占所有報告的肝癌病例的85% ～ 90%[1]。中國的新發HCC病例和HCC相關死亡病例占全球的50%[2]。目前侖伐替尼作為一線治療HCC的靶向藥物較索拉非尼有了很大的提高[3-4]，同時免疫檢查點抑制劑PD-1單抗在肝癌的治療中也取得很大的進展[5-7]。PD-1單抗與侖伐替尼聯合治療肝癌初步顯示出了令人興奮的結果。2018年美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)年會公布了帕博利珠單抗(Pembrolizumab)聯合侖伐替尼治療晚期肝細胞肝癌(含初治及索拉非尼耐藥)Ⅰ期臨床研究結果[8]，在劑量爬坡期，客觀緩解率(objective response rate，ORR) 為 66.7%(4/6；95% CI：22.3 ～ 96.7)，在劑量擴展期ORR為35% (7/20；95% CI：15.4 ～59.2)。本研究選用的PD-1單抗AK105是一種人IgG1單克隆抗體，可與PD-1結合并阻斷該PD-1與PD-L1和PD-L2的相互作用，抑制經PD-1通路介導的免疫抑制反應(包括抗腫瘤免疫反應)。AK105是康方藥業自主研發生產的一種新型的抗PD-1單克隆抗體，其IgG Fc gamma受體(FcγRs)結合活性通過基因工程手段完全去除。腫瘤組織中FcγR高水平表達的骨髓衍生細胞(如M2巨噬細胞、MDSC等)可以預測荷瘤動物在抗PD-1單克隆抗體治療后有較短的生存期，原因可能是Fc-FcγR介導的ADCC或抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)消耗效應T細胞。由于缺乏FcγR所導致的ADCC/ADCP效應，使得AK105可能更好發揮作用。鹽酸安羅替尼是一個多靶點的受體酪氨酸激酶抑制劑，與侖伐替尼具有類似的作用靶點[9]。由此推測AK105聯合鹽酸安羅替尼一線治療不可切除的晚期肝癌患者也可能取得良好療效。為此本研究對我科使用AK105聯合鹽酸安羅替尼治療的13例患者進行療效觀察，現將結果匯報如下。

資料和方法

1 資料 選取2019年1 - 8月于我科使用安羅替尼聯合AK105治療的13例肝癌患者，中位年齡58(23 ～ 74)歲，男性11例，女性2例，12例有乙肝感染史。9例曾接受過手術切除，7例曾接受過局部治療。既往均未接受過抗腫瘤治療。腫瘤侵犯情況：巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC)分期C期患者10例，有血管侵犯的1例，11例有遠處轉移。見表1。

2 治療方法 每3周為1個周期，每周期第1天給予PD-1單抗(AK105，康方藥業生產)靜脈滴注200 mg。同時給予鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業集團生產)口服：8 mg，1次/d，早餐前以溫開水送服(每日服藥時間應盡可能相同)，連續用藥2周停1周；3周為一個治療周期，直到疾病進展或毒性不可耐受。

3 安全性分析及療效評價 不良反應評價采用不良事件通用術語標準(Common Terminology Criteria Adverse Events， CTCAE)V3.0。療效評價按照實體瘤評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumor，RECIST)V1.1。客觀緩解率(objective response rate，ORR)以及疾病控制率(disease control rate，DCR)。

表1 肝癌患者一般情況(n=13)Tab. 1 General information of patients (n=13)

表2 不良事件及分級Tab. 2 Overview of treatment emergent adverse events (TESEs)

結 果

1 安全性分析 截至2019年9月27日，治療相關的不良事件(treatment-related adverse event，TRAE)發生率為84.6%(11/13)，未發生3級及以上TRAE，見表2。PD-1單抗最常見的TRAE為谷草轉氨酶升高、發熱、水腫及胃部不適，大多為1級事件。

2 療效評價 截至2019年9月27日，13例患者接受了至少1次PD-1單抗的治療，中位治療次數為3次，最多的治療次數達7次。安羅替尼的中位治療周期為3個(表3)。截至2019年9月27日，13例患者接受了至少1次腫瘤評價，3例達到了部分緩解，6例獲得了疾病穩定，ORR為23.1%(3/13)，DCR 為 69.2%(9/13)。見表 4。

表3 AK105和安羅替尼的治療周期Tab. 3 Exposure to AK105 antibody and Anlotinib

表4 安羅替尼聯合PD-1單抗(AK105)治療13例晚期轉移性肝細胞肝癌療效評價(n=13)Tab. 4 Responses to the study medication (n=13)

討 論

鹽酸安羅替尼是一個多靶點的受體酪氨酸激酶抑制劑，對血管內皮細胞生長因子受體VEGFR2有顯著的抑制作用，并對VEGFR3、VEGFR1、干細胞因子受體c-Kit、血小板源生長因子受體PDGFRβ等也有明顯的抑制作用；并能抑制VEGFR2介導的下游信號轉導，從而抑制腫瘤新生血管生成；同時還可抑制c-Kit和PDGFRβ下游信號通路，抑制腫瘤的生長。鹽酸安羅替尼的靶點與侖伐替尼的靶點相似[9]。

本研究選用的PD-1單抗是AK105，是一種人IgG1單克隆抗體，可與PD-1結合并阻斷該PD-1與PD-L1和PD-L2的相互作用，抑制經PD-1通路介導的免疫抑制反應(包括抗腫瘤免疫反應)。AK105是一種新型的抗PD-1單克隆抗體，其IgG Fc gamma受體(FcγRs)結合活性通過基因工程手段完全去除。腫瘤組織中FcγR高水平表達的骨髓衍生細胞(如M2巨噬細胞、MDSC等)可以預測荷瘤動物在抗PD-1單克隆抗體治療后有較短的生存期，原因可能是Fc-FcγR介導的ADCC或抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)消耗效應T細胞。由于缺乏FcγR所導致的ADCC/ADCP效應，使得AK105可能顯示更好的有效性。

近期有研究表明，抗血管生成藥可能會增加免疫檢查點抑制劑的療效，并且兩條通路抑制劑聯合通常是可行的[10-11]。此外，綜合臨床前和臨床依據數據可以支持抗VEGF與免疫療法協同作用以使患者受益的假說。首先，促血管生成因子VEGF-A是抑制免疫的，并且有助于腫瘤細胞通過抑制T細胞浸潤和流入腫瘤，防止樹突狀細胞(dendritic cell，DC)的成熟來逃避免疫監視[12]。此外，抗血管生成劑通過增加CD4+和CD8+T細胞浸潤至腫瘤中刺激免疫應答[13-16]。同時，抗血管生成劑在抑制免疫信號中也發揮了調節作用，包括T細胞增殖的抑制、骨髓源性抑制細胞功能、DC成熟以及PD-1在腫瘤浸潤性T細胞中的表達[17]。

2018年發表了帕博利珠單抗(Pembrolizumab)聯合侖伐替尼治療晚期肝細胞肝癌(含初治及索拉非尼耐藥)Ⅰ期臨床研究的結果[8]。在劑量爬坡期，ORR 為 66.7%(n=4/6；95%CI：22.3 ～ 96.7)，在劑量擴展階段，ORR為35%(n=7/20；95%CI：15.4 ～ 59.2)。

2019年發表了卡瑞利珠單抗(抗PD-1抗體)聯合阿帕替尼治療既往標準索拉非尼治療失敗的晚期肝細胞肝癌患者的療效和安全性的Ⅰ期臨床研究結果。阿帕替尼作用靶點為VEGFR-2，一種小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，可抑制腫瘤血管生成。在18例肝細胞癌患者中，14例可評價療效，其中阿帕替尼125 mg組4例，250 mg組9例，500 mg組1例，全部感染乙型肝炎病毒。ORR和DCR分別為50%和85.7%。阿帕替尼單藥治療肝癌的有效率不超過10%，抗PD-1抗體也約為10%，而該研究中兩藥聯合用于晚期肝癌的ORR超過50%，初步顯示抗血管生成治療聯合抗PD-1抗體免疫治療互相促進的雙向協同作用[18]。

鑒于抗血管生成治療聯合抗PD-1/抗PD-L1抗體免疫治療治療方案在晚期肝癌患者的治療中獲得了鼓舞人心的研究成果，較以往標準方案在總生存、ORR、PFS上顯著改善，提示AK105聯合鹽酸安羅替尼一線治療不可切除的晚期肝癌患者也可取得良好療效。

本研究可以看出AK105聯合安羅替尼一線治療晚期肝癌患者安全性良好，并且初步顯示較好的療效。在全部的13例患者中治療相關的不良事件發生率為84.6%(11/13)，未發生3級及以上TRAE。常見的不良反應主要是谷草轉氨酶升高、發熱、水腫及胃部不適，大多為1級事件，提示AK105聯合安羅替尼治療肝癌安全性良好。共13例受試者接受了至少1次腫瘤評價，3例達到了部分緩解，6例受試者獲得了疾病穩定，ORR為23.1%(3/13)，DCR為69.2%(9/13)。雖然目前接受治療的病例數較少，但也初步看到AK105聯合安羅替尼治療HCC的抗腫瘤活性。綜上所述AK105聯合安羅替尼治療肝癌安全性良好，抗腫瘤活性值得期待。