術前紅細胞分布寬度聯合乳酸脫氫酶對結直腸癌肝轉移術后患者預后的預測價值

楊星朋，李松巖，胡時棟，宋建霖，何長征，李宇軒，劉逸塵，許曉蕾，杜曉輝，董光龍

解放軍總醫院第一醫學中心 普通外科，北京 100853

全球范圍內結直腸癌的發病率位列所有惡性腫瘤的第3位，并且在腫瘤致死病因中同樣高居第3位[1]。腫瘤轉移是造成腫瘤相關死亡的主要原因，肝是結直腸癌最常見的轉移部位之一[2]。近1/3的結直腸癌患者在初診時就已發生肝轉移，其余結直腸癌患者中有近50%會在病程中的某個時刻發生肝轉移[3-4]。對于結直腸癌伴同時性肝轉移的患者手術治療仍是首選策略[5]。紅細胞分布寬度(red cell distribution width，RDW)是反映外周血紅細胞體積異質性的參數，近年研究發現，紅細胞分布寬度在乳腺癌、肺癌等多種癌種中具有診斷及預后意義[6-10]。同時多項研究[11-16]表明，乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)也可作為進展期黑色素瘤、消化道腫瘤等多個癌種的預后指標，但RDW及LDH在轉移性結直腸癌中的預后價值鮮有報道。結直腸癌伴同時性肝轉移的患者行同期手術切除后，患者的復發率及死亡率參差不齊[17-18]，目前尚無有效的預測預后的手段。本文旨在尋找簡單易行的預后評價方法，探討術前RDW聯合LDH對于同時性結直腸癌肝轉移(colorectal liver metastases，CLM)行同期根治性手術患者預后的預測價值，為晚期結直腸癌治療方案的選擇及術后康復管理的實施提供參考。

資料與方法

1 資料來源 選取2016年1月- 2017年10月于解放軍總醫院第一醫學中心住院治療的結直腸癌肝轉移患者。納入標準：術前影像學檢查提示肝轉移，且行同期根治性手術，術后病理證實腸道原發病灶為腺癌或黏液腺癌。排除標準：合并嚴重心肺疾病患者，合并血液病及自身免疫系統疾病患者，行非根治性手術的患者，術前接受新輔助治療的患者，既往其他惡性腫瘤病史患者。共納入符合要求患者34例，其中男性21例，女性13例，平均年齡(59.82±7.34)歲。

2 研究方法 收集入組患者的人口學及臨床資料、術前1周內的RDW、LDH。從出院之日起，每兩個月對患者進行1次電話隨訪，了解患者的生存狀態，直至患者死亡或隨訪時間滿2年。根據患者術后兩年的生存狀態，將患者分為生存組和死亡組，比較兩組RDW、LDH及相關指標，并進行預后影響因素的單因素及多因素分析。將多因素分析所得影響預后的獨立危險因素納入ROC曲線分析，研究其對預后的預測價值。根據最佳臨界值將患者分為預后不良低風險組及預后不良高風險組，比較兩組術后兩年的總生存期，進一步驗證聯合指標對于術后患者預后的預測價值。

3 統計學分析 數據采用SPSS25.0進行統計學分析。計量資料以-x±s或Md(IQR)表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗或Mann-Whitney檢驗。計數資料以例數(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗。多因素分析采用Cox比例風險模型。采用受試者工作曲線(receiver operating characteristic，ROC)評價術前RDW、LDH及聯合指標(RDW+LDH)對結直腸癌肝轉移術后患者預后的預測價值。生存分析采用Kaplan-Meier法。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 患者隨訪兩年的生存情況 34例中，生存12例，死亡22例，生存組與死亡組術前RDW及LDH有統計學差異(P＜0.05)，而性別、年齡、體質量指數(BMI)、術前血紅蛋白、術前中性粒細胞計數、術前淋巴細胞計數、術前血清白蛋白、腫瘤直徑、癌胚抗原及CA199均無統計學差異(P＞0.05)。見表1。

2 CLM術后患者預后影響因素的單因素及多因素分析 單因素分析顯示，術前中性粒細胞計數＞7×109/L、RDW≥14.5%和LDH≥215 U/L是影響行同期根治性手術的CLM患者預后的危險因素。將這四個指標進一步納入多因素分析，結果顯示LDH ≥ 215 U/L(HR=3.064，95%CI：1.179 ～ 7.961，P=0.022)、RDW ≥ 14.5%(HR=2.372，95%CI：1.004 ～5.600，P=0.049)為CLM術后患者預后的獨立危險因素 (表 2)。

表1 生存組與死亡組臨床基本資料比較Tab. 1 Comparison of basic and clinical data between the survival group and the death group

表2 轉移性結直腸癌術后患者預后的單因素及多因素分析Tab. 2 Univariate and multivariate analysis of prognostic factors of CLM

3 RDW、LDH及聯合指標的ROC曲線分析 進一步探討RDW、LDH及RDW+LDH對結直腸癌肝轉移術后患者預后的預測診斷價值。1)兩指標的單獨應用：以死亡組為陽性樣本，以生存組為陰性樣本，建立ROC診斷分析模型。經ROC分析知：該兩指標具有較高的預測價值，AUC(95%CI)分別為 0.750(0.582 ～ 0.981)、0.742(0.572 ～ 0.913)。 分析結果列于表3，ROC分析曲線見圖1。2)兩指標的聯合應用：采用SPSS軟件的聯合應用ROC理論模式(LogP模式：對各單獨應用指標進行logistic綜合回歸，再依據所得回歸系數B，歸一化加權計算并對應處理各樣本資料，并據其進行聯合應用的ROC分析)。結果：聯合應用對結直腸癌肝轉移術后患者預后的預測價值，AUC(95%CI)為0.814(0.666 ～ 0.963)。顯然其預測效能較單一指標均有明顯提高。見表3和圖1。

表3 RDW、LDH及聯合指標對CLM患者預后的預測價值Tab. 3 Prognostic value of RDW, LDH and the combined indicator in patients with CLM

4 CLM術后患者預后風險分組及生存分析 將RDW≥13.7%且LDH≥185 U/L的CLM患者歸入預后不良高風險組，其余患者歸入預后不良低風險組，得到高風險組8例，低風險組26例，高、低風險組患者的中位生存期分別為8個月(95%CI：2.5 ～ 13.5)及 16 個月 (95%CI：9.8 ～ 22.2)，log-rank檢驗P=0.032。高風險組患者兩年的總生存率為12.5%，而低風險組為42.3%(圖2)。

圖1 RDW、 LDH及聯合指標對CLM患者預后預測的ROC曲線Fig. 1 ROC curves of RDW, LDH and the combined indicator in predicting the prognosis of patients with CLM

圖2 高風險組與低風險組總生存期的Kaplan-Meier曲線Fig. 2 Kaplan-Meier curves of overall survival between the high risk group and the low risk group

討 論

對于可切除的同時性結直腸癌肝轉移，根治性手術始終是首選的方案，若能簡單有效地預測術后患者的預后結局，則會為臨床治療策略的選擇提供有力參考。本研究通過對比，發現生存組患者的術前RDW及LDH顯著低于死亡組(P＜0.05)，多因素分析也顯示LDH≥185 U/L、RDW≥13.7%同時LDH≥185 U/L為影響患者預后的獨立危險因素。ROC曲線分析結果顯示RDW、LDH對于結直腸癌肝轉移行同期根治性手術患者的預后均具有預測價值，但兩者聯合的預測效能更勝一籌。為進一步驗證聯合指標對于術后患者預后的預測價值，將患者重新分為高風險組(RDW≥13.7%且LDH≥185 U/L)和低風險組(RDW＜13.7%或LDH＜185 U/L)，結果顯示高風險組患者術后兩年的OS顯著低于低風險組。本研究結果提示，對于術前RDW≥13.7%且LDH≥185 U/L的患者，需嚴格評估手術適應證，適當提高術后復查頻率，嘗試聯合免疫治療、新輔助治療等先進手段。

雖然RDW及LDH影響結直腸癌肝轉移患者預后的具體機制仍不十分明確，但有學者研究發現，腫瘤患者RDW的升高與患者營養不良及慢性炎癥導致的鐵元素、葉酸、維生素B12的代謝異常有密切關聯[19-21]。RDW升高導致外周血紅細胞攜氧能力降低，加之腫瘤局部的缺氧環境，多種原因造成LDH的累積。乳酸濃度的升高會抑制單核細胞遷移運動能力，抑制CD8+T細胞的增殖能力，減少IFN-γ的分泌，抑制NK細胞的殺傷活性，使機體的免疫狀態受損，腫瘤進展難以得到控制，進而對患者預后造成不良影響。

綜上所述，術前RDW聯合LDH對同時性結腸癌肝轉移行同期根治性手術患者的預后具有良好的預測價值。然而本研究為單中心、回顧性研究，且樣本數量較小，存在一定局限性。結果需開展多中心、大樣本量、前瞻性研究予以進一步證實。