放射性藥物待放
——專訪中國同位素與輻射行業(yè)協(xié)會秘書長郭麗莉

本刊特約記者 李春平 /文

突如其來卻曠日持久的新冠疫情，刺激醫(yī)藥及醫(yī)療用品需求的不斷增長。加強醫(yī)療物資儲備，加大對醫(yī)療行業(yè)的投資，鼓勵醫(yī)藥企業(yè)擴大研發(fā)支出、提高創(chuàng)新能力，提升醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)水平，已成為共識。

就 在2020 年4 月25 日，一則并不起眼的消息——由中國核動力研究設計院研制生產(chǎn)的首批國產(chǎn)化堆照鍶-89 核素正式交付成都中核高通同位素股份有限公司，釋放了一個頗為重要的信號：作為放射性藥物原料的醫(yī)用同位素，正在加緊布局國產(chǎn)化。

放射性藥物或曰核藥，廣泛應用于腫瘤診療、心肌顯像、神經(jīng)退行性疾病早期發(fā)現(xiàn)和炎癥組織成像診斷等，堪稱核醫(yī)學的“靈魂”。其市場體量相對不大，對于生命健康保障的重要性卻無可替代。

目前整體處于上升通道的醫(yī)藥行業(yè)，必然會帶動放射性藥物這一細分市場的蓬勃發(fā)展。但在監(jiān)管、研發(fā)、生產(chǎn)等方面，我國放射性藥物發(fā)展還陷于桎梏，尚未做好昂首闊步的準備。為探尋破解之道，本刊記者對話了中國同位素與輻射行業(yè)協(xié)會秘書長郭麗莉。

上市許可人制度為核藥“松綁”

記者：總體來看，我國放射性藥物的現(xiàn)狀和前景如何？

郭麗莉：當前國家正推動發(fā)展“精準醫(yī)療”，即個性化醫(yī)療，根據(jù)個體不同的內(nèi)環(huán)境信息對疾病有針對性地進行診斷和治療，由此看，放射性藥物是有很大優(yōu)勢的。放射性藥物按其用途可分為診斷和治療兩大類。其中診斷用放射性藥物又可分為單光子放射性藥物和正電子放射性藥物，它們可結(jié)合單光子斷層掃描儀（SPECT）或正電子斷層掃描儀（PET），在分子水平上研究藥物在活體內(nèi)的功能和代謝過程，實現(xiàn)生理和病理過程的快速、無損和實時成像，相比一般的顯像類醫(yī)學診斷有著質(zhì)的飛躍，為真正意義上的早期診斷、及時治療提供了手段。

因而有種說法將其稱為“現(xiàn)代醫(yī)學高科技之冠”。核醫(yī)學科在全國大中城市的主要醫(yī)院中是標配，雖然放射性藥物使用量無法與普通化學藥物相比，但是應用的面卻很廣。

我國醫(yī)用同位素應用始于20 世紀50 年代。1963年原衛(wèi)生部藥品生物制品檢定所開始開展放藥檢定工作，1974 年將醫(yī)用同位素納入藥品管理，《中國藥典》1977年版首次收載放射性藥品，1989年國務院發(fā)布《放射性藥品管理辦法》。管理層面有這種要求，也顯示了這一行業(yè)的地位。

近年來隨著人們對核醫(yī)學認可度提高，我國放射性藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速，市場規(guī)模實現(xiàn)較快增長，但是與歐美發(fā)達國家相比仍有相當差距。這從核醫(yī)學裝備上就可以看出來，例如，我國PET 的人均擁有量遠低于全球主要發(fā)達國家的平均水平，發(fā)展空間巨大。裝備要發(fā)揮作用，需要放射性藥物的配合，就像槍和子彈的關系。不論是與國際水平對照，還是和自身需求相比，都能看出核醫(yī)學包括放射性藥物在我國廣闊的發(fā)展前景。

記者：您剛才說到《放射性藥品管理辦法》，這一早年頒布的專門法規(guī)能夠適應現(xiàn)在的行業(yè)發(fā)展嗎？

郭麗莉：這一法規(guī)制定于1989 年，很多方面與現(xiàn)在的實踐已不相符，在2017 年修訂過一次，主要是對一些政府機構(gòu)改革后的機構(gòu)名稱和管理范圍等作了修訂，將監(jiān)管職責統(tǒng)一到藥監(jiān)部門，但是尚未涉及整個管理體系的問題，沒有達到行業(yè)預期。

就重要性而言，放射性藥物是不可或缺的，但從市場份額看，它又是一個比較小眾的品種——所有核藥的年產(chǎn)值加起來可能只相當于一個大的化藥品種的年產(chǎn)值。這也意味它在各方面容易碰到一些阻礙。

放射性藥物作為藥物要符合藥品管理的體系，但因為與化學藥物不同的屬性，它在實際中很難達到統(tǒng)一的管理要求。例如放射性核素有半衰期，過了幾個半衰期就無法使用，這和化學藥物的有效期不一樣。

我國放射性藥物管理體系在某些方面沒有和國際接軌，也帶來很多麻煩。按照我國法規(guī)，放射免疫診斷試劑屬于放射性藥物，而在一些歐美國家則并不屬于。藥品歸屬的品種不一樣，從開始研發(fā)到申報要求的各種文件都不同，要做的實驗、評價標準也不同，在一定程度上阻礙了進出口注冊和使用。再如碘-125 的密封籽源在我國是按藥品管理的，而美國將其按醫(yī)療器械管理。這兩種方式不論哪種更嚴格，所屬體系是不同的。一個產(chǎn)品做得再好，如果要和國際接軌，出口到國外，就得符合對方的體系。

同輻協(xié)會十幾年來一直在推動《放射性藥品管理辦法》的修訂，希望既能夠?qū)崿F(xiàn)對放射性藥品的有效監(jiān)管，又能夠符合生產(chǎn)使用等過程中的實際情況。從國家行政管理層面看，我們這么大的國家可能有社會影響更廣泛、更緊迫需要修訂的法規(guī)排在了前面，但是隨著技術(shù)進步，放藥相關診療業(yè)務變得日趨復雜，所涉及的放藥品種、用量不斷增加，對臨床醫(yī)學的貢獻也越來越大，我們還是希望能夠從法律政策指導規(guī)范的角度，推動放射性藥物行業(yè)快速健康發(fā)展。

記者：作為《放射性藥品管理辦法》的上位法，《藥品管理法》近年來有沒有與核藥有關的修訂？

郭麗莉：有一個利好是2019 年8 月新修訂的《藥品管理法》中建立了上市許可人制度。此前藥品實行上市許可與生產(chǎn)許可“捆綁式”管理，申請藥品生產(chǎn)批準文號的單位必須是藥品生產(chǎn)企業(yè)。而上市許可人制度是將上市許可和生產(chǎn)許可分開的管理模式，取得上市許可的主體對藥品全生命周期的安全負責，生產(chǎn)企業(yè)對生產(chǎn)過程負責。上市許可的主體可以有很多種，生產(chǎn)企業(yè)或科研機構(gòu)都有可能，這對激發(fā)市場活力、鼓勵創(chuàng)新、優(yōu)化資源配置是非常有利的。

只要獲得上市許可這種主體資質(zhì)以后，就可以擴大應用面，上市許可人可以授權(quán)別的廠家來生產(chǎn)。對于企業(yè)來說，不僅實現(xiàn)了在企業(yè)集團內(nèi)的生產(chǎn)，還可以選擇更多合作方，大大有利于其藥品在全國范圍推廣，如中國同輻或東誠藥業(yè)在全國建有很多放射性藥物配送中心，在沒有上市許可人制度前，一種藥品在北京的生產(chǎn)單位拿到了許可證，在上海還必須重新申報文號才能生產(chǎn)，哪怕是集團內(nèi)的企業(yè)，也需要向藥品監(jiān)督管理部門申請委托生產(chǎn)的許可，才可以實現(xiàn)在異地生產(chǎn)，需要大量投入和較長周期，而現(xiàn)在則不再需要重新申請文號。

在藥品的行政管理中，放射性藥品是和毒品、麻醉藥品、精神藥品一起作為特殊藥品的，國家藥品監(jiān)督管理局設有專門的一個特殊藥品管理處進行管理。但從新的《藥品管理法》中可以看到，上市許可人制度的適用范圍排除了毒品、麻醉藥品、精神藥品，唯獨放射性藥品不在排除之列。在這項制度出臺前，同輻協(xié)會和主管的藥品監(jiān)督局之間有過深入探討，主管部門也認為放射性藥品適于采用上市許可人制度。相信未來相關的政策將會進一步完善，放射性藥物管理體系能夠更好地適應放射性藥物特點，在實現(xiàn)有效監(jiān)管的同時滿足市場快速發(fā)展的需要。

新藥，為何十幾年空白？

記者：近十幾年來放射性藥品沒有一例新藥獲批，似乎放射性藥品審批速度變慢，原因在哪？

郭麗莉：我國對藥品管理普遍比較嚴格，不光是放射性藥物新藥申報和批準的時間長，普通的化學藥物時間也長。

近些年來新藥注冊速度不快的原因，一個是法規(guī)監(jiān)管趨于嚴格，審批的流程和法規(guī)有待逐步完善。按照前幾年出臺的規(guī)定，藥品注冊過程中的實驗階段要求在GLP 實驗室里完成。同時放射性藥物又必須符合輻射安全監(jiān)管的體系。但當時我國并沒有既可以處理放射性材料，又具備GLP 資質(zhì)的實驗室。后來國家投入建設的一兩家這種實驗室也沒有大規(guī)模地投入運營，這就影響到放射性藥品新藥的研發(fā)和申報。

二是企業(yè)自身的研發(fā)能力、管理體系。放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)普遍規(guī)模比較小，從事研發(fā)的能力和資金支持有限，受到成本的限制，這些年發(fā)展過程中注冊的新藥相比歐美國家還是比較少。從企業(yè)內(nèi)部管理來說，生產(chǎn)普藥的大企業(yè)都會專設一個部門負責新藥申報，而放藥企業(yè)內(nèi)部一般缺乏申報相關的體系建設和人才培養(yǎng)，對政策的掌握和流程的推進與普藥企業(yè)相比有差距。其實，如果有動力去推動新藥研發(fā)和申報的工作，其前景是非常值得看好的，近兩三年已有持續(xù)向好的勢頭。

記者：如何推動企業(yè)加強新藥研發(fā)？

郭麗莉：現(xiàn)在國內(nèi)放射性藥品大多數(shù)是一些老品種，產(chǎn)品同質(zhì)化比較嚴重，沒人愿意投入更多精力去做新產(chǎn)品的開發(fā)，結(jié)果就是缺乏差異化的有競爭力的產(chǎn)品。

藥品研發(fā)的主體就在于企業(yè)，高校和醫(yī)院起到的是輔助性作用。現(xiàn)在主要問題就是研發(fā)的動力不足，市場的增量沒被開發(fā)，所以大家都去搶存量。為了推動新藥的研發(fā)和申報，同輻協(xié)會搭建平臺組織企業(yè)進行技術(shù)交流，促進科研院所成果盡快轉(zhuǎn)化為商用的藥品；定期與政府相關部門進行交流溝通，為新藥的研發(fā)、申報和批準取得一些政策上的支持；建立國際交流的一些平臺，將國際上先進的技術(shù)應用引入國內(nèi)。此外，也在開展一些體系標準方面的建設。企業(yè)應該主動跟上國外的新藥研發(fā)和應用的趨勢，如國際上新核素的應用和放射性治療藥物的快速發(fā)展，都是值得我們深入學習的。

經(jīng)過這次疫情，整個國家對于醫(yī)療衛(wèi)生的需求增長了，大家的觀念也在變化，對于醫(yī)藥行業(yè)是一個有利于發(fā)展的大環(huán)境，放射性藥物產(chǎn)業(yè)也要跟上保障人民健康的時代需求。怎么讓放射性藥物或者整個核醫(yī)學領域在國家的醫(yī)藥應急管理方面發(fā)揮作用，我認為也是很重要的一個方向。

同位素不容斷供，國產(chǎn)化路在何方？

記者：放射性藥品的國產(chǎn)化情況怎么樣？進口或者國產(chǎn)化對這個產(chǎn)業(yè)有什么不同影響？

郭麗莉：放射性藥品指含放射性核素的、用于臨床診斷或治療的化學、生物制劑及其他核素標記藥物制劑，藥效主要源自放射性，所以核素是前提，如果核素不能保證供應，研發(fā)和生產(chǎn)能力也失去了意義。現(xiàn)在所謂的依賴進口，主要指的是同位素。

目前我國同位素除少數(shù)幾種外，絕大部分都依賴進口，這也是為什么核動力院生產(chǎn)鍶-89 被認為是個突破。同位素的生產(chǎn)有加速器和反應堆兩種方式。就反應堆而言，國內(nèi)的科研院所曾利用研究堆生產(chǎn)過多種放射性同位素，后因成本、反應堆使用、生產(chǎn)線建設等問題沒有實現(xiàn)大規(guī)模商業(yè)化。因此生產(chǎn)同位素，國內(nèi)的相關核工業(yè)科研院所在技術(shù)上有良好的攻關基礎，通過研發(fā)和改進是完全可以實現(xiàn)的。更主要的問題還是國內(nèi)有沒有堆來開展商業(yè)化的同位素生產(chǎn)供應。

同位素國產(chǎn)化替代這個問題，從不同角度看待可能會有不同答案。從企業(yè)的經(jīng)濟效益上看，放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)自身用量有限，如果建成一個同位素生產(chǎn)專用堆，按目前用量肯定會供大于求，那么作為堆的業(yè)主方就要尋求一些國外的市場以釋放多余產(chǎn)能。國外的堆也是如此，不只是面向本國供應，而是要進入全球供應鏈。

從全球一體化的角度，我們按現(xiàn)在這樣都使用進口的也沒有什么問題。但出現(xiàn)類似中美貿(mào)易摩擦這種情況，西方國家不按市場規(guī)則辦事，管制出口的話，我們就需要自己生產(chǎn)來保證穩(wěn)定供應。一旦同位素斷供，就會影響到整個產(chǎn)業(yè)，而且醫(yī)藥不光是產(chǎn)業(yè)自身的問題，還關系到人民生命健康的需求。這就像從美國買的糧食比自己生產(chǎn)的要便宜，但是包括中國在內(nèi)的很多國家還是力求自給自足。

記者：同位素國產(chǎn)化應如何推進？

郭麗莉：國內(nèi)大大小小的研究堆有很多，可以生產(chǎn)同位素的堆也不少，關鍵是這些堆有沒有充分利用起來，以什么機制利用起來。

一個方案是協(xié)調(diào)幾個研究堆來生產(chǎn)。困難在于這些堆本身帶有科研和其他任務，需要協(xié)調(diào)生產(chǎn)時間。商用最基本的條件就是要穩(wěn)定供應，這需要建立機制來解決。

另一方案是建造專用的醫(yī)用同位素生產(chǎn)堆。如果考慮整個建造成本，還有同位素的生產(chǎn)線、三廢處理等，建造和運營成本非常大。按照現(xiàn)在國外的運行模式，堆的建造成本等不是完全計算在同位素生產(chǎn)成本里，類似于一個運營公司付一定費用租了堆的孔道來生產(chǎn)。當然，專用堆的好處是有利于大規(guī)模生產(chǎn)、保證持續(xù)穩(wěn)定供應，滿足時效性。

同位素的國產(chǎn)化與普通商品還有著不同的特點，需要集合行政部門、研究單位、企業(yè)、使用方等各種力量，既要利用市場的調(diào)節(jié)作用，又要發(fā)揮我們集中力量辦大事的制度優(yōu)勢，統(tǒng)籌協(xié)調(diào)，實現(xiàn)放射性藥品產(chǎn)業(yè)快速良性發(fā)展，促進我國核醫(yī)學診療水平的提升，為社會發(fā)展和人民健康做出積極貢獻。