腦出血患者穿刺引流術后尿激酶應用劑量和時間研究*

欒百婷，羅 濤，程洪瑜，劉育臣，曾 科，李玉騫△

1.空軍軍醫大學基礎醫學院學員三大隊十二隊(西安 710032) ;2.空軍軍醫大學唐都醫院(西安 710038); 3.空軍軍醫大學基礎醫學院學員五大隊十九隊(西安 710032)

腦出血是腦卒中的第二大類型，在我國發生率較高，可引起患者嚴重功能障礙甚至死亡，是神經外科中常見的危急重癥[1]。當前治療腦出血的常用方法主要分為內科保守治療和外科手術治療兩大類[2]。對于顱內出血量較大、病情較重的患者，相比于內科保守治療，外科手術可以快速清除血腫、降低顱內壓，進一步減少繼發性損傷，在降低致殘致死率方面起到重要作用[3]。顱內微創穿刺血腫清除術作為外科手術治療腦出血的主要方法之一，因其創傷小、感染率低、手術時間短、操作簡單、療效顯著等特點在基層應用廣泛[4]。尿激酶(Urokinase,UK)是一種由腎臟產生的纖溶酶激活劑，可以直接激活纖維蛋白溶酶原成為纖溶酶，后者可以降解蛋白凝塊，從而使血凝塊液化，便于通過留置的引流管排出顱腔[5-6]。顱內血腫可分為固態、半固態、液態三部分，顱內微創穿刺可引流出大部分液態血腫，UK灌注可加速液化固態、半固態血腫，故UK聯合穿刺血腫清除術在促進固態、半固態血腫清除方面具有重要意義[7]。雖然UK灌注在加速患者血腫消除方面起到了不容忽視的作用，但在發展應用過程中也存在一些問題有待解決。最顯著的問題之一便是UK的使用規范問題，灌注劑量和灌注時間均沒有統一標準，雖然有研究報道中采用20 000U尿激酶溶于0.9%氯化鈉溶液2～3 ml中，但在臨床操作過程中發現其效果并不理想，需要灌注的次數較多，這就延長了血腫在顱內存在的時間，加重了出血后繼發性腦損傷，同時灌注的次數增加也會大大增加顱內感染的風險[8]。為尋求更優治療效果，針對尿激酶灌注時間和灌注劑量問題，本文進行了臨床試驗對比研究，現報告如下。

對象與方法

1 研究對象 選取2015年6月到2019年8月空軍軍醫大學唐都醫院神經外科收治的具有完整資料的自發性腦出血患者60例。隨機分為試驗組和對照組各30例。試驗組30例，其中男性14例，女性16例，年齡45～69歲，平均年齡(56.0±8.7)歲，平均出血量(43.2±9.0)ml；顱內血腫穿刺外引流術后，每次灌注UK溶液濃度50 000 U、夾管時間4 h。對照組30例，其中男性17例，女性13例，年齡47～67歲，平均年齡(57.3±8.0)歲，平均出血量(40.5±9.2)ml；顱內血腫穿刺外引流術后，每次灌注UK溶液濃度20 000 U、灌注時間2 h。兩組在性別、年齡、收縮壓、術前顱內出血量、術前格拉斯哥昏迷評分(Glasgow Coma Scale,GCS)等方面比較無統計學差異(P>0.05)。病例入選標準：符合自發性腦出血的診斷標準，影像學檢查結果顯示為幕上出血；出血量30～60 ml；GCS評分：4～14分未出現腦疝跡象，生命體征較平穩者；年齡18～75周歲之間；出血后72 h內實施手術治療；有完整的出院后3個月以內的隨訪資料。排除標準：由顱內腫瘤、外傷、梗塞、血管畸形或其他顱內病變引起的腦出血；患者合并凝血障礙或服用抗凝血藥物;合并其他全身性疾病或嚴重肝腎功能不全者;影像學檢查及臨床查體提示患者有腦疝或腦死亡征象；臨床資料不完整或者丟失者;合并尿激酶過敏者;有患者家屬拒絕行手術治療者。

2 手術方法 入院后，對入選患者行頭顱CT檢查，根據CT結果以血腫最大層面的中心為穿刺靶點，根據穿刺靶點確定穿刺點和穿刺深度。全麻后，按照術前方案，經皮顱骨鉆孔穿刺，使用一次性顱腦外引流器引流，穿刺成功后將液態血腫均勻抽出(根據血腫機化程度，首次抽血量約為血腫量的1/3～1/2)，再用冰生理鹽水緩慢沖洗血腫腔至抽出的血液鹽水顏色變淡，縫合頭皮切口并固定引流器。

3 術后處理 術后定時進行CT復查，密切關注顱內血腫變化、顱內再出血情況，監測患者腦水腫情況和各項生命體征，積極預防并發癥，嚴格控制顱內壓。術后第2天，常規行頭顱CT檢查，觀察顱內血腫清除情況。若手術順利，未發生再出血，即用UK溶液進行灌注：試驗組患者，將50 000 U的UK加4 ml生理鹽水灌注入患者血腫腔內，閉管4 h后松開引流；對照組患者，將20 000 U的UK加2 ml生理鹽水灌注到患者血腫腔內，閉管2 h后松開引流。每日對患者進行UK灌注，定期進行CT復查掌握血腫消融動態和引流管位置，引流過程中，注意記錄每日引流量，觀察引流液的顏色及粘稠程度；并根據引流的量以及血腫的殘留情況，調整引流管高度，待血腫基本消失后停止注藥并閉管觀察。為避免引流管留存時間過長增加顱內感染的風險，引流管一般放置3 d，最多不超過5 d。

4 觀察指標 ①血腫清除時間：從術后第1天到在院內最后一次復查頭顱CT提示血腫基本清除干凈的時間；②灌注后第1、3天的血腫清除率：灌注UK后第1、3天復查頭顱CT顯示的血腫體積/術后當天未灌注UK前的血腫體積。③UK灌注過程的總灌注次數。④術后4周并發癥發生率：包括術后顱內感染率、術后再出血率、應激性潰瘍發生率等。⑤術后7 d GCS評分、術后6個月格拉斯哥預后評分(Glasgow Outcome Scale，GOS)，并評估病殘程度。⑥患者術后病死率；⑦術后6個月患者日常生活能力評定(Activity of Daily Living，ADL)：評分100為Ⅰ級即生活自理，60分以上為Ⅱ級即生活基本自理，60～40分為Ⅲ級即生活需要協助，40～20分為Ⅳ級即生活需要很大協助，20分以下為Ⅴ級即生活完全依賴。

結 果

1 兩組一般資料比較 見表1。60例自發生性腦出血患者納入到此次回顧性研究中，兩組患者在性別、年齡、體重、收縮壓、GCS評分等方面比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

表1 兩組患者一般資料對比

2 兩組UK灌注相關指標及相關并發癥比較 見表2。試驗組UK灌注后第1天血腫清除率明顯高于對照組[(56.8±17.1)與(41.9±11.6)，P<0.05]；UK灌注后第3天，試驗組清除率亦明顯高于對照組[(88.3±8.0)與(70.5±10.7)，P<0.01]。試驗組的UK灌注次數要明顯少于對照組[(2.4±0.8)與(4.7±0.9)，P<0.01]；而血腫清除時間方面，試驗組要明顯低于對照組[(3.8±0.8)與(6.4±1.3)，P<0.01]。而在術后7 d GCS評分、應激性潰瘍方面，兩組患者比較無統計學差異(均P>0.05)。試驗組和對照組各有1例患者發生再出血，兩組比較無統計學差異(P>0.05)，說明灌注濃度50 000 U的UK是安全的。顱內感染兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 兩組臨床預后比較 見表3。在長期預后方面，試驗組和對照組分別有2例和3例患者死亡，病死率分別為6.7%和10.0%，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)；而在術后6個月GOS評分方面，試驗組和對照組比較亦沒有統計學差異(P>0.05)。術后ADL評分方面，對比了每一級的病例數，試驗組ADL I-II級占比明顯多于對照組，其余無統計學差異。提示：試驗組患者中度、重度致殘率較對照組較低，但兩組總體長期預后比較無統計學差異。

表2 兩組腦出血患者療效比較

表3 兩組臨床預后比較

討 論

腦出血是神經外科中常見的危急重癥，約占腦卒中的18.8%～47.6%，是現今中老年病死、病殘的主要原因之一[9]。腦出血導致的占位效應和壓迫周圍腦組織能造成腦脊液循環障礙、腦部血液循環障礙、血-腦屏障受損等。與此同時，血腫分解產物增多，人血紅素氧合酶(HO-1)和水通道蛋白(AQP-4)表達增加，顱內水腫加重，顱內壓升高，進而產生級聯反應，加重繼發性腦損傷，造成不良預后[10]。

穿刺引流血腫清除術較內科保守治療能更快速地清除血腫，減少血腫對周圍腦組織的機械性壓迫，同時減輕血腫分解物對腦組織的毒性作用，可有效減輕繼發性損傷。與此同時，較之于開顱血腫清除術以及神經內鏡輔助下血腫清除術這兩種臨床中常用的術式，穿刺引流血腫清除術手術創傷更小，操作更簡單方便，對技術要求相對不高，更利于在基層醫院以及血腫量相對較小的患者中開展。然而，穿刺引流血腫清除術也有本身的局限性，其中之一就是無法將血腫快速引流出顱內，一部分血腫會較長時間地停留在顱內，其產生的占位為效應以及毒性作用可加重腦水腫等繼發性腦損傷，甚至引起神經功能缺失，影響手術效果和患者預后[11-12]。固態血腫作為產生占位效應的主要部分之一，在血腫清除過程中不容忽視。由于穿刺引流的限制，固態血腫不能通過引流管自發流出，若強制清除則有很可能造成再出血或腦實質損傷，而若使人體自身分解吸收固態血腫則會由于所需時間過長而明顯提高并發癥發生率，因此血腫液化是快速、高效清除血腫的必要操作，微創手術聯合血腫液化成為腦出血治療的趨勢[12]。尿激酶是一種纖溶酶直接激活劑，能催化纖溶酶原直接成為纖溶酶，對新形成的血栓起效快、效果好，被廣泛運用于穿刺血腫清除術后的血腫液化[13-15]。尿激酶灌注效果與尿激酶濃度和接觸時間有密切聯系，然而目前并無尿激酶用法用量使用規范，尿激酶的用藥濃度和接觸時間有待進一步研究。

在本研究中，入選患者被分為試驗組和對照組，穿刺引流血腫清除術后的尿激酶灌注階段，試驗組采用50 000 U尿激酶灌注4 h，對照組采用20 000 U尿激酶灌注2 h。對照兩組結果數據可知：試驗組UK灌注后第1、3天的血腫清除率均明顯高于對照組，且血腫清除時間更短、UK灌注次數更少，兩組比較差異均具有統計學意義，說明對于行穿刺引流術后的腦出血患者，使用灌注濃度50 000 U的UK是有效的。另一方面，由于UK灌注次數更少，所引起的顱內感染的風險也就會越低，因此我們看到，試驗組患者的顱內感染率要低于對照組。盡管結果提示差異并不統計學意義，但是我們認為，如果增大樣本量，結果或許會有統計學意義，這方面的結果需要更多的病例去驗證，這也是我們今后收集病例資料時一個重點觀察的方面。而在安全性方面，我們主要看兩組患者的再出血率，試驗組和對照組各有1例患者發生再出血，兩組并無統計學差異，說明灌注濃度50 000U的UK是安全的。而在術后7 d GCS評分、應激性潰瘍以及病死率、術后6個月ADL和GOS評分方面，兩組比較亦無統計學差異，說明使用注濃度50 000U的UK并不能改善患者的最終預后，但試驗組患者中度、重度致殘率較對照組較低。

綜上所述，尿激酶的濃度和灌注時間影響血腫清除的效果，試驗組所用的50 000U尿激酶灌注4 h方案是安全和有效的，既提高的血腫清除效率，減少UK灌注次數，降低了顱內感染的發生率，又不增加患者的再出血風險，但并不能改善患者預后。綜合多種因素，50 000 U尿激酶灌注4 h更適合在腦出血患者穿刺引流后應用。此外，本研究具有一定局限性，由于樣本量相對較少，其他不確定因素對結果影響較大，因此研究結果尚需大規模多中心的臨床中心根據更多臨床病例進行驗證，從而為臨床工作提供參考依據。