尿路感染與原發性膽汁性膽管炎相關的meta分析

黃麗涓 彭子衡 彭譽 張曉梅 劉小偉

原發性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis, PBC)是一種累及肝內中小膽管為主的、與自身免疫相關的慢性膽汁淤積性肝病，發病機制尚未明確，目前認為其發病與環境因素和遺傳傾向之間相互作用有關[1]。有研究發現PBC人群中尿路感染比例升高，但也有文獻表明尿路感染與PBC無明顯關聯，各研究結論尚不一致，為明確尿路感染與PBC發病的相關性，本研究采用meta分析對多個大型臨床研究進行系統分析。

資料與方法

一、檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane library、萬方數據庫、維普數據庫及中國知網(CNKI數據庫)，搜集原發性膽汁性膽管炎與尿路感染相關的臨床研究。中文檢索詞為“原發性膽汁性膽管炎”、“原發性膽汁性肝硬化”、“泌尿系感染”、“尿路感染”、“尿道感染”。英文檢索詞為“Primary biliary cirrhosis”、“primary biliary cholangitis”、“PBC”、“urinary tract infection”。檢索方式為主題詞結合自由詞，并對部分文獻的參考文獻進行手工搜索。檢索時間為2000年1月1日至2020年2月1日。

二、納入標準和排除標準

納入標準：①研究類型為觀察性研究，包括橫斷面研究、病例對照研究和隊列研究；②確診PBC的患者為病例組，PBC的診斷基于 AASLD( 美國肝病學會) 或 EASL( 歐洲肝病研究協會) 標準[2, 3]；對照組為一般人群中健康對照；③研究內容為PBC與尿路感染的關系，提供PBC與對照組的例數；若研究中涉及多個組別只選擇與尿路感染相關組別；④結局指標為確診PBC后、確診PBC前1年間至少有過1次尿路感染，結果提供比值比(OR)、相對危險度或風險比和95%可信區間(95%CI)或納入所提供的數據可轉化為相應值；⑤已公開發表的中英文文獻。

排除標準：①非觀察性研究；②無對照組；③數據報告不完全或關鍵數據無法獲取；④會議摘要、綜述或未公開發表的文獻。

三、資料提取

由2位研究者根據納入及排除標準，獨立篩選及提取文獻相關數據。若有分歧，則通過第3位調查員討論解決。提取以下內容：文獻標題、第一作者、發表年份、文獻來源地區、研究類型、病例組及對照組總人數、結局指標、調整因素、偏倚風險評價相關要素。

四、質量評價

文獻質量評價采用紐卡斯爾-渥太華量表(newcastle-ottawa scale , NOS)[4]提供的觀察性研究質量評價標準評定，包括研究人群選擇、組間可比性、暴露因素的測量等條目，滿分為9分，一般認為≥6分較可靠。

五、統計學方法

采用Revman5.3軟件對納入指標進行meta分析，采用Q檢驗和I2統計量評價異質性，若納入的研究異質性較小(P≥0.1，I2≤50%)，則采用固定效應模型；反之，采用隨機效應模型；最終統計指標用OR以及95%CI表示，并繪制森林圖。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、文獻檢索篩選結果

共檢索出259篇文獻，按照PRISMA流程圖進行處理，排除重復發表文獻后有165篇，經閱讀文題和摘要剔除會議文獻及關鍵數據缺失的文獻，根據納入及排除標準最終納入7篇文獻。

二、納入文獻基本特征及質量評價

納入文獻均為病例對照研究，納入文獻均為英文文獻，其中北美地區4篇，歐洲地區2篇，只有1篇來自亞洲。PBC組有4197例，其中有尿路感染1538例；對照組有21 237例，有過尿路感染病史的5092例。所納入7篇文獻均通過了根據NOS提供的病例對照評價標準，具體納入文獻質量評價及基本特征見表1，2。

表1 納入文獻質量評價表

表2 納入文獻的基本特征

三、meta分析結果

(一)總體發病風險 異質性檢驗提示各研究間有異質性(χ2=21.40,P=0.002;I2=72%)，故采用隨機效應模型分析。結果提示PBC組尿路感染發生率較對照組增高，差異有統計學意義(OR：1.50，95%CI：1.26～1.77，P<0.01)(圖1)。

(二)按地區進行亞組分析 根據各文獻地區來源分為北美、歐洲、亞洲人群進行分析。①來自北美地區有4篇，因異質性較小(I2=19%)故采用固定效應模型，結果提示PBC組存在尿路感染是對照組的1.34倍，差異有統計學意義(95%CI：1.23～1.46，P<0.01)。②歐洲地區：有2篇文獻，采用固定效應模型(I2=12%)后仍可得出類似結論，兩組間差異有統計學意義(OR：1.79,95%CI：1.37～2.33，P<0.01)。③亞洲地區只有一篇文獻，計算出OR：3.657，95%CI：2.136～6.261，P<0.01，文中多因素logistics回歸分析結果提示尿路感染的發生與PBC獨立相關(圖2)。

四、發病偏倚與敏感性分析

用Revman5.3 繪制漏斗圖(圖3)，可見圖形稍不對稱有偏向，表明統計結果受到潛在的文獻發表偏倚影響。將每項研究按所占權重逐一剔除進行敏感性分析，剔除前后OR值變化不大，提示結果穩定性較好，具有可靠性。

圖1 尿路感染發生與PBC相關性的Meta分析結果及森林圖

圖2 不同地區PBC人群與對照組尿路感染發生的亞組分析結果及森林圖

圖3 漏斗圖結果

討 論

PBC目前病因未明，有研究認為尿路感染參與了PBC的發病。其可能的發病機制是分子模擬，即引起尿路感染的微生物與PBC患者自身抗原有同源性，引起AMA對丙酮酸脫氫酶復合物E2亞基(pyruvate dehydrogenase complex，PDC-E2)等自身抗原產生交叉反應，導致免疫耐受的打破最終損傷膽管，常見病原菌為大腸桿菌[12]。

本文系統分析了近20年關于PBC與尿路感染的臨床研究，結果顯示PBC人群中尿路感染率高于一般人群，將所有納入文獻根據地域進行亞組分析仍顯示這一特征。患病率從高到低排序為亞洲地區、歐洲地區、北美地區，各研究間報道的患病率差異較大，其原因可能為：尿路感染與PBC臨床研究主要來源于歐美地區，大部分文獻未明確尿路感染與PBC發生的時間順序，故無法判斷其因果關系。Varyani等[7]在排除了糖尿病、吸煙等干擾因素后，發現PBC人群在確診前1年、前5年患有UTI的風險高于一般對照組，這一趨勢在年齡小于55歲患者更易見。但PBC自然史有臨床前期、無癥狀期等階段，即使追溯到確診前5年有尿路感染發生，部分患者可能在出現尿路感染之前已處于AMA陽性的無癥狀期，故仍不能充分證明二者的因果關系，需要設計更好的臨床研究來證明。

總之，本系統評價結果提示尿路感染與PBC具有高度相關性，結合研究提示尿路感染仍可能是參與PBC發病的危險因素。本研究有一定局限性，納入文獻較少，各樣本間研究規模相差較大，且缺乏亞、非地區的流行病學數據，不能進行更深層次的亞組分析展示不同地區、不同年齡段、不同性別PBC患者尿路感染發生風險差異。且納入文獻大部分未能矯正吸煙、毒物接觸史等其他可能參與PBC發病的暴露因素，故需要更嚴謹的大樣本前瞻性臨床研究來支持這一結論。