酒精性肝硬化合并自發性細菌性腹膜炎患者長期預后預測模型的建立與驗證

王瑞瑞 江宇泳 王憲波 楊晉翔

自發性細菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis, SBP)的發生機制尚不十分明確，有觀點認為隨著肝硬化的發生，患者腸道的通透性發生改變，使得黏膜的屏障作用減弱，造成胃腸道中的細菌易位，從而引起腹腔感染[1]。我國失代償期肝硬化的病因主要是肝炎后肝硬化，因此關于乙型肝炎相關SBP的報道較多[2,3]。隨著近年來酒精性肝硬化(alcoholic liver cirrhosis, ALC)發病率的升高，酒精相關SBP的發病趨勢也逐漸上升，有學者發現ALC患者更容易合并SBP[4-7]。本研究探討酒精相關SBP患者長期預后的危險因素，并據此建立預測模型，為患者提供早期預警。

資料與方法

一、一般資料

建模組123例，為2016年1月至2018年10月確診的ALC并發SBP患者，驗證組36例，為2018年11月至2019年2月確診的患者。所有患者均在北京地壇醫院就診。ALC和SBP的診斷均符合指南中的診斷標準[5,8]。排除其他原因引起的肝硬化SBP患者，如乙型肝炎、丙型肝炎和自身免疫性肝病等，合并有嚴重心、腦、腎及其他原發性疾病、腫瘤、嚴重免疫抑制和精神病的患者；排除臨床資料不全者。隨訪時間為1年，采用電話隨訪或再次入院治療記錄等形式記錄其發病后1年的結局，本研究的截止日期為2020年2月29日，排除1個月內出現死亡的患者。

二、治療方法與調查內容

所有患者均給予戒酒、營養支持、保肝、利尿等治療，同時給予三代頭孢類抗菌藥物治療，療程為2～3周。收集所有患者的一般信息、合并癥和并發癥情況、肝功能指標、血清鈉、血常規、感染相關指標及腹水指標等。

三、統計學方法

采用SPSS 25.0統計分析軟件，計數資料用頻數及率表示，比較采用卡方檢驗；計量資料用均數±標準差或中位數表示，比較運用t檢驗或非參數檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。logistic回歸模型進行多因素分析，篩選出獨立危險因素，運用常數項和危險系數建立長期預后的評分系統，計算每位患者的評分，根據結局繪制ROC曲線，計算曲線下面積(AUC)。運用驗證組數據評估模型的預測效能。

結 果

一、建模組和驗證組ALC合并SBP患者的一般情況

建模組和驗證組共159例患者，其中有63例(39.62%)在1年內死亡。建模組：男性122例，女性1例；年齡33～68歲。驗證組：男性35例，女性1例；年齡35～69歲。驗證組患者的合并糖尿病和腹水白細胞>500個/mm3的比例較建模組高，差異有統計學意義(P<0.05)，其余指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

二、ALC合并SBP患者長期預后的單因素分析

建模組123例患者中共有47例在1年內死亡。生存組和死亡組患者在年齡、酒精性肝硬化病程、既往SBP病史、合并高血壓、并發上消化道出血、并發肝腎綜合征、Maddery判別函數(MDF)、MELD評分和白蛋白水平方面差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

三、ALC合并SBP患者長期預后的多因素分析

將以上分析中P<0.05的影響因素作為自變量輸入logistic回歸模型結果顯示，年齡、既往SBP病史、合并高血壓、并發上消化道出血和肝腎綜合征、Maddery判別函數以及白蛋白水平是ALC合并SBP患者長期預后的影響因素。

四、ALC合并SBP患者長期預后模型的建立

運用上述分析所得的回歸系數和常數項建立長期預后模型P=1/(1 + e-Y)，Y =4.397+0.067×年齡+1.635×既往SBP+1.011×高血壓病史+1.012×并發上消化道出血+1.306×并發肝腎綜合征+0.019×MDF-0.059×白蛋白水平，其中P為患者發病1年后死亡的發生概率；年齡、MDF和白蛋白為實測值，MDF=4.6×凝血酶原時間(s)差值+總膽紅素(mg/dl)[9]；其余變量的取值為：無=0，有=1。計算每例患者的模型評分并繪制ROC曲線(見圖1)，ROC曲線下面積為0.805(95%CI：0.727～0.883)，cut-off值為8.37，所對應的靈敏度為76.60%，特異度為76.30%。

表1 建模組和驗證組ALC合并SBP患者的基線資料

表2 建模組123例ALC合并SBP患者的單因素分析

表3 123例ALC并發SBP患者長期預后的多因素分析

圖1 ALC合并SBP患者長期預后模型的ROC曲線

五、ALC合并SBP患者長期預后模型的驗證

選取2018年11月至2019年2月發生ALC合并SBP的36例患者作為模型內部驗證的樣本，其中1年內發生死亡的患者為16例。計算驗證組患者的評分，得出預測結果并比較實際預后顯示，預測的總正確率為91.67%，特異度為95.00%，靈敏度為87.50%。

討 論

SBP作為肝硬化患者常見的感染類型之一，其發病率、復發率和病死率皆較高[10]。由于多數患者臨床癥狀不典型，起病較隱匿，容易出現漏診的情況。ALC與長期、大量飲酒直接相關，但其機制尚未十分明確，治療除戒酒及營養支持外，以防治并發癥為主[5]。積極探討影響ALC合并SBP患者預后的影響因素，針對影響因素采取有效的干預措施，對降低此類患者的病死率具有重要的臨床價值。

本研究基于相關臨床特征對ALC并發SBP患者進行多因素分析，結果共包括年齡、既往SBP病史、合并高血壓、并發上消化道出血、并發肝腎綜合征、MDF和白蛋白水平7個獨立影響因素，并在此基礎上建立長期預后模型，經驗證提示該模型檢驗效能良好。多數疾病的預后與年齡關系密切，其中老年是肝臟疾病預后較差的一個重要因素[11]。本研究也證明年齡與ALC并發SBP患者的長期預后有關。既往SBP的存在、并發上消化道出血以及肝腎綜合征與其長期預后亦顯著相關，這與以往的研究結果相一致，其原因主要與以上因素均可造成肝功能進一步惡化有關，同時肝腎綜合征會引起機體全身循環系統的紊亂[12-14]。

研究表明，平均動脈血壓是SBP患者住院死亡的獨立危險因素[15]，提示高血壓患者存在的血流動力學障礙可以顯著影響SBP患者的預后；代謝綜合征可以使得肝病的發生率提高49%[16]，其中代謝綜合征中就包括高血壓。高血壓作為代謝綜合征的組分之一，同時作為危險因素影響ALC并發SBP患者的長期預后，其具體機制值得進一步深入研究。

MDF最初用于酒精性肝炎患者，主要預測患者28 d的病死率，其由凝血酶原時間和總膽紅素這兩個影響因素構成[9]。雖然MDF可以預測酒精性肝炎患者短期預后，但在本研究中，死亡組MDF明顯高于生存組，因此也可作為影響ALC并發SBP患者長期預后的獨立危險因素。白蛋白在肝臟中合成，其水平降低后一方面導致血漿膠體滲透壓降低，引起腹水增多，為細菌增殖創造條件，另一方面可降低機體清除有害物質的能力[17]。因此對于SBP患者來說，當白蛋白水平低下時，會加重SBP患者病情，導致預后不良。

綜上，在治療ALC合并SBP時應采取綜合性的干預措施，在使用抗菌藥物治療的過程中，應注意保護患者的肝、腎功能，尤其是老年患者，同時配合靜脈白蛋白治療，并積極控制高血壓這一原發病，降低門靜脈壓力以減少上消化道出血的發生，同時減少SBP的復發，提高治療效果，從而達到改善患者遠期預后的目的。同時，通過獨立影響因素確立的評分系統具備良好的預測能力，可以早期識別高危患者，為臨床評估個體的預后并實施預防措施提供了參考。