腸道微生物在慢性肝病中的作用及其潛在治療策略

張衛(wèi)華

【關鍵詞】腸道微生物群;治療策略;酒精性肝病;非酒精性脂肪肝

【中圖分類號】R575.5 【文獻標識碼】B 【文章編號】1002-8714（2020）10-0090-01

腸道微生物群一直以來都被認為是人體中重要的“器官”之一。近年來，宏基因組測序分析技術和16S rRNA測序分析技術等非培養(yǎng)費依賴性技術都能在較短的時間內對整個腸道微生物群進行檢測，這就使得我們對人體腸道中健康和疾病狀態(tài)的腸道微生物群的認識得到顯著加深。腸道的微生物群不僅包括細菌，還有病毒和真菌。細菌的占比最大，其中最有代表性的有放線菌、厚壁菌和擬桿菌。腸道微生物群的多樣性在腸道粘膜免疫系統(tǒng)中有著至關重要的作用。當腸道粘膜受到破壞，大腸桿菌群極易進入肝臟中使肝臟產生免疫反應，并參與促進人體多種肝病的發(fā)生和發(fā)展。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，酒精性肝病（alcoholic liver dissease，ALD），非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver dissease，NAFLD），肝硬化到肝細胞癌（hepatocellular cancer，HCC）等多種類肝臟疾病的發(fā)生和發(fā)展都跟腸道微生物的“功能失調”有著緊密的關聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者都出現(xiàn)了小腸細菌過度生長等腸道生態(tài)失衡的情況。更多實驗研究證實NAFLD和腸道微生物之間有著緊密的關聯(lián)，這使得腸道微生物可能是NAFLD在早起診斷的潛在標志物。

1腸道微生物群在各種肝病中的作用機制

1.1非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver dissease，NAFLD）

非酒精性脂肪肝病可大致分為兩類：非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic fatty liver dissease，NASH）（NAFLD的進展形式）和非酒精性脂肪肝（NAFLD的非進展性形式）。NAFLD是指在無顯著飲酒捉著其他損傷的情況下，肝臟內產生脂肪堆積，其中包括非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver dissease，NAFLD）和單純變性，這種情況進一步發(fā)展可能進展為肝硬化或肝癌。氧化應激和炎癥是NAFLD最主要的致病因素。NASH通常和2型糖尿病和心血管的危險因素以及肥胖有關。

1.2酒精性肝病（alcoholic liver dissease，ALD）

ALD是因大量飲酒而導致的肝臟損傷，早起的癥狀為酒精性肝炎（alcoholic hepatitis，AH）、酒精性脂肪肝，亦可能進展為肝硬化。作為典型的臨床上常見的慢性疾病，ALD也與腸道微生物群的失衡有著密不可分的聯(lián)系，長期大量的酒精攝入極易造成腸道微生物群數(shù)量的變化、菌群的移位以及腸道通透性的改變，最終造成機體的免疫應答被激活，引發(fā)肝臟炎癥。因此腸道微生物成為了影響酒精性肝病的發(fā)生和發(fā)展的重要因素。

2針對慢性肝病中腸道微生物治療的策略

2.1抗生素

抗生素治療可以有效降低腸道的細菌負荷以及減少細菌移位的作用，從而抑制肝內中性粒細胞的數(shù)量減少由腸道泄漏而產生的促炎信號的激活。諾氟沙星是喹諾酮類藥物，主要用于預防高危肝硬化患者細菌性腹膜炎和感染。肝硬化晚期的患者在臨床試驗證實，長期口服諾氟沙星對人體的傷害微乎其微，長期口服諾氟沙星能使糞便微生物群中的革蘭陰性菌占比顯著減低。降低細菌性腹膜炎和肝腎綜合征發(fā)病的可能。提高患者生存率。

2.2從糞便中進行菌群移植

糞便菌群移植（feacl microbiota trans-plantation，F(xiàn)MT）是指將含有健康個體的細菌糞便的物質移植到受治接受者的過程。近年來，F(xiàn)MT的應用已經(jīng)廣泛使用于應用研究，F(xiàn)MT的機制已經(jīng)涉及到有益細菌的菌株建立以及抗微生物組的產生。將來自有酒精抵抗能力的小鼠的糞便移植到有酒精敏感的受體小鼠中，持續(xù)3周，每周3次，實驗發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MT能夠有效的預防酒精誘導使腸道失調和發(fā)生肝臟脂肪性肝炎。FMT已成功用于艱難梭菌（C.difficile）感染患者的治療當中，F(xiàn)MT能促進恢復腸道的生態(tài)平衡，并且在臨床使用上效果優(yōu)于使用標準抗生素治療的病患。FMT有恢復整個益生菌腸道環(huán)境的作用，但是最佳的給藥途徑和治療持續(xù)時間以及反應持久性仍有待確定仍需進一步探索。

3結論

經(jīng)過大量的數(shù)據(jù)證明，NAFLD、ALD于腸道微生物“功能失調”確實有關聯(lián)。腸道通透性發(fā)生改變，導致腸道毒素與細菌產生位移，最終導致肝臟免疫激活，最終導致肝臟損傷和炎癥。現(xiàn)有研究表通過不可吸收的抗生素和糞便菌群移植可以有效的治療改善失調的人體腸道“生態(tài)”促進“再生”。當前飲食調節(jié)和益生菌療法治療周期長，見效慢的問題尤為嚴重。所以就在當前有很多細菌出現(xiàn)抗藥、耐藥性的大環(huán)境里，開發(fā)無需抗生素調節(jié)的可直接操作的微生物群的新療法是當前迫切需要進行的研究。也是已知對人體傷害最小、見效最快的一種方法。