螺內酯在射血分數中間值心衰的應用價值研究

魏大勇 林璋 王盧敏 李錦 王世紅

【摘要】 目的：探討醛固酮受體拮抗劑（ARA）螺內酯在射血分數中間值心衰（HFmrEF）治療中的應用價值。方法：選取2017年1月-2018年12月在筆者所在醫院診斷為HFmrEF的116例患者作為研究對象。按照隨機數字表法將116例HFmrEF患者分為試驗組（n=56）和對照組（n=60）。對照組給予常規抗心衰藥物治療，試驗組在此基礎上加用螺內酯治療。比較兩組治療前后NT-proBNP、6 min步行距離（6MWD）、左室舒張末期內徑（LVDd）、左室收縮末期內徑（LVDs）、左室射血分數（LVEF）水平及主要心臟不良事件（MACE）發生率。結果：試驗組治療后NT-proBNP、6MWT、LVDd、LVDs、LVEF均明顯優于對照組，MACE發生率明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：螺內酯能改善HFmrEF患者心功能，降低心血管風險，值得臨床進一步推廣。

【關鍵詞】 螺內酯 醛固酮受體拮抗劑 慢性心力衰竭 射血分數中間值 腦利鈉肽

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.27.022 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2020）27-00-03

[Abstract] Objective： To investigate the application value of aldosterone receptor antagonist （ARA） Spironolactone in the treatment of heart failure with mid-range ejection fraction （HFmrEF）. Method： A total of 116 patients diagnosed with HFmrEF in our hospital from January 2017 to December 2018 were selected as study subjects. According to the random number table method， 116 HFmrEF patients were divided into the experimental group （n=56） and the control group （n=60）. The control group received routine anti-heart failure drug treatment， while the experimental group was treated with Spironolactone on this basis. The level of NT-proBNP， 6-min walking distance （6MWD）， left ventricular end-diastolic diameter （LVDd）， left ventricular end-systolic diameter （LVDs）， left ventricular ejection fraction （LVEF）， and the incidence of major adverse cardiac events （MACE） of two groups were compared. Result： After treatment， NT-proBNP， 6MWD， LVDd， LVDs and LVEF in the experimental group were all significantly better than those in the control group， and the incidence of MACE was significantly lower than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Spironolactone can improve cardiac function and reduce cardiovascular risk in HFmrEF patients. It is worthy of further clinical promotion.

[Key words] Spironolactone Aldosterone receptor antagonist Chronic heart failure Mid-range ejection fraction Brain natriuretic peptide

First-authors address： Fujian Provincial Geriatric Hospital， Fuzhou 350001， China

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一種以心室充盈或射血能力受損為特征的復雜臨床綜合征，其5年生存率接近于惡性腫瘤，是造成心血管疾病死亡的主要原因[1]。2016年歐洲心臟病學會（ESC）心力衰竭指南首次明確射血分數中間值心力衰竭（HF with mid-range EF，HFmrEF）的定義，即左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）介于40%～49%的一類心衰類型[2]。與射血分數下降的心衰（HFrEF）及射血分數保留的心衰（HFpEF）相比，目前國內外對于HFmrEF的認識還不夠深入，相關的研究報道較少。醛固酮受體拮抗劑（aldosterone receptor antagonist，ARA）已被證實是繼血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和β受體阻滯劑（β-block）后第3個能夠改善HFrEF患者遠期預后的藥物[3]，但其是否有益于HFmrEF的治療，目前尚無定論。本試驗選取HFmrEF患者作為研究對象，在應用神經內分泌抑制劑藥物（ACEI/ARB及β受體阻滯劑）治療的基礎上，加用ARA藥物螺內酯治療，探討其對HFmrEF的應用價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月-2018年12月在筆者所在醫院診斷為HFmrEF的116例患者作為研究對象。其中缺血性心臟病75例（64.7%），擴張型心肌病18例（15.5%），高血壓性心臟病23例（19.8%）。納入標準：（1）符合2016年ESC心力衰竭指南HFmrEF診斷標準[2];（2）目前未接受慢性心衰標準規范治療;（3）紐約心功能協會（NYHA）心功能Ⅱ～Ⅳ級;（4）所有患者入選前均未使用任何ARA。排除標準：急性心衰;嚴重肝腎功能不全;惡性腫瘤;系統性疾病;精神病史;先天性心臟病;嚴重心臟瓣膜病;心包疾病;肺動脈疾病;嚴重心律失常;重度貧血（HGB<60 g/L）;對螺內酯不能耐受者;無法配合或資料不全者。按照隨機數字表法將其分為試驗組（n=56）和對照組（n=60）。試驗組男34例，女22例;平均年齡（72.34±8.63）歲;體重指數（22.57±4.64）kg/m2;平均心率（62.52±7.24）次/min;收縮壓（112.42±9.61）mm Hg，舒張壓（64.72±8.31）mm Hg。對照組男38例，女22例;平均年齡（71.32±13.32）歲;體重指數（21.94±4.65）kg/m2;平均心率（63.71±8.68）次/min;收縮壓（114.26±12.12）mm Hg，舒張壓（65.17±9.07）mm Hg。兩組基線資料比較差異無統計學意義（P>0.05），有可比性。本研究通過筆者所在醫院醫學倫理委員會批準，所有入選患者均自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組均接受常規抗心衰治療，即若無禁忌證，均給予神經內分泌抑制劑藥物（包括ACEI/ARB及β受體阻滯劑）治療，還包括降壓、降糖、抗血小板聚集、調制穩定斑塊、利尿、補鉀等治療。試驗組在此基礎上給予螺內酯（安體舒通，規格：20 mg/片，批號20180825，廣州康和藥業有限公司）20 mg治療，1次/d，治療過程中每周監測電解質，第1、4、8、12周監測腎功能，關注藥物不良反應，包括高鉀血癥、男性乳房發育等。第12周試驗結束，行氨基末端腦鈉肽前體（N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP）、心臟彩超、6 min步行試驗（6 minute walking test，6MWT）檢查。治療過程中出現下述情況之一則退出研究：（1）因各種原因無法配合治療及隨訪導致資料不全者;（2）血鉀>5 mmol/L;（3）腎功能不全;（4）出現不良反應無法耐受，如男性乳房發育。

1.3 觀察指標

（1）比較兩組治療前后NT-proBNP、6 min步行距離（6-min walking distance，6MWD）變化;采用免疫比濁法檢測NT-proBNP，檢測步驟嚴格按照說明說進行。（2）比較兩組治療前后左室舒張末期內徑（LVDd）、左室收縮末期內徑（LVDs）、LVEF的變化。由專業心臟彩超醫師進行操作并測量LVDd、LVDs、LVEF等參數。（3）比較兩組主要心臟不良事件（major adverse cardiac events，MACE）發生率，MACE包括心源性猝死、惡性心律失常及心衰再住院。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 23.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后NT-proBNP及6MWD比較

兩組治療前NT-proBNP、6MWD水平比較差異均無統計學意義（P>0.05）;兩組治療后NT-proBNP水平均較治療前明顯降低，6MWD水平均較治療前明顯增長（P<0.05），且試驗組NT-proBNP水平明顯低于對照組，6MWD水平明顯長于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組治療前后LVDd、LVDs、LVEF比較

兩組治療前LVDd、LVDs、LVEF比較差異均無統計學意義（P>0.05）;兩組治療后LVDd、LVDs均較治療前明顯降低，LVEF均較治療前明顯升高（P<0.05），且試驗組治療后LVDd、LVDs低于對照組，LVEF水平明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組MACE發生情況比較

對照組2例發生惡性心律失常，9例發生心衰再住院;試驗組1例發生惡性心律失常，2例發生心衰再住院，兩組均無心源性猝死;試驗組MACE發生率為5.36%，明顯低于對照組的18.33%，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

3 討論

研究表明，HFmrEF認為是HFrEF與HFpEF之間的一種過渡狀態，而不是一種具備獨特病理生理學的心衰類型[4-5]。若未在早期階段進行有效干預，HFmrEF更有可能惡化進展為HFrEF。腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）過度激活在CHF發病機制中發揮著極為重要的作用。長期應用ACEI并不能使循環醛固酮維持在低水平，而發生“醛固酮逃逸現象”[6]，從而削弱了ACEI的心臟保護作用。心臟局部存在合成醛固酮的關鍵酶-醛固酮合酶（CYP11B2），而其在CHF時表達明顯升高，從而使心臟局部醛固酮合成增加。螺內酯通過與醛固酮競爭結合鹽皮質激素受體（mineralocorticoid receptor，MR）來發揮心血管保護作用[7]。因此2016年歐洲心臟病協會（ESC）心力衰竭指南推薦對于HFrEF患者，在使用ACEI/ARB和β受體阻滯劑的基礎上給予ARA藥物治療，可改善患者的預后[2]。但HFmrEF患者能否從中獲益，目前指南尚未獲得共識。

腦利鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）是一種心室肌細胞合成及分泌的具有生物活性的肽類激素。當心室容量負荷或壓力負荷增加時，刺激受到牽張的心肌細胞釋放前體肽proBNP，后者進一步分解為BNP和NT-proBNP[8]。與BNP相比，NT-proBNP不具有生物活性，但半衰期更長且穩定。因此，血漿NT-proBNP被認為是反映心衰嚴重程度的生物標記物[9]。本研究結果發現，與對照組相比，試驗組經螺內酯治療后NT-proBNP水平明顯低于對照組，6MWD明顯長于對照組。心臟彩超結果顯示，試驗組治療后LVDd、LVDs明顯低于對照組，LVEF明顯高于對照組。表明螺內酯治療HFmrEF患者能改善其心功能，提高運動耐量。心肌重構是CHF發生發展的基本機制，其病理生理學基礎為心肌成纖維細胞增生、細胞外基質膠原沉積及心肌纖維化[10]。CHF時循環及心肌局部醛固酮水平升高，參與左室重構及心肌纖維化的發生發展。螺內酯改善心肌重構的機制主要與其抑制心肌纖維化有關[11]。本研究還發現，螺內酯治療能使HFmrEF患者MACE發生率降低，與Solomon等[12]研究結果相一致，該研究證實了螺內酯治療使LVEF在45%～49%的CHF患者主要終點降低（包括心血管性死亡、心臟驟停和心衰入院等）。

綜上，螺內酯能改善HFmrEF患者心功能，降低心血管風險，值得臨床進一步推廣。

參考文獻

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（收稿日期：2020-04-10） （本文編輯：桑茹南）