TMS對阿爾茨海默病患者認知功能及尿AD7c-NTP的影響

高明 郝楷榮 葉裝 陳明森 程文桃 黃煒靜 陳元生

【摘要】 目的：研究經顱磁刺激（TMS）對阿爾茨海默病（AD）患者認知功能及尿AD7c-NTP的影響。方法：將AD患者40例隨機分為兩組，研究組（多奈哌齊+TMS治療）和對照組（多奈哌齊治療）各20例。以MoCA、ADAS-Cog量表評估患者的認知功能。監測基線及治療后3個月和6個月認知量表評分及尿AD7c-NTP水平。結果：兩組間基線資料差異無統計學意義（P>0.05）。兩組患者治療前后組內和治療后組間認知量表、尿AD7c-NTP差異均有統計學意義（P<0.05）。治療后，MoCA量表變化與尿AD7c-NTP改變呈負相關，ADAS-Cog量表變化與尿AD7c-NTP改變呈正相關。結論：TMS可改善AD患者認知缺陷，且持續時間至少長達6個月。尿AD7c-NTP變化與認知改善呈負相關，可考慮作為監測AD患者認知水平的輔助檢測手段。

【關鍵詞】 經顱磁刺激 阿爾茨海默病 AD相關神經絲蛋白 認知功能

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.27.017 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2020）27-00-03

[Abstract] Objective： To study the effects of TMS on cognitive function and urine AD7c-NTP in Alzheimer disease. Method： A total of 40 patients with Alzheimer disease were randomly divided into two groups， the study group （TMS combined with Donepezil treatment） and the control group （Donepezil treatment）， 20 cases in each group. Use Alzheimer disease Assessment Scale-cognitive （ADAS-Cog） and Montreal Cognitive Assessment （MoCA）to evaluate the cognitive function. Cognition function evaluation meter and urine AD7c-NTP were performed before and 3 months， 6 months after treatment. Result： There were no significant differences on basic data between the two groups （P>0.05）. Before and after treatment， the differences in cognitive scale and urine AD7c-NTP within the groups， and after treatment between the groups were statistically significant （P<0.05）. After treatment， MoCA scale changes were negatively correlated with changes in urine AD7c-NTP， and ADAS-Cog scale changes were positively correlated with changes in urine AD7c-NTP. Conclusion： TMS can improve cognitive impairment in AD patients for at least 6 months. Changes in urine AD7c-NTP are negatively correlated with cognitive improvement and may be considered as an auxiliary test to monitor cognitive level in AD patients.

[Key words] Transcranial magnetic stimulation Alzheimer disease Alzheimer-associated neuronal thread protein Cognitive function

First-authors address： Fuzhou Neuro-Psychiatric Hospital， Fuzhou 350008， China

在人口老齡化背景下，以阿爾茨海默病（AD）為主的癡呆問題日益增加，已成為重大的公共衛生問題[1]。認知障礙是AD的核心癥狀，從而導致患者精神紊亂和失能。rTMS作為一種重復序列的、規律性的磁脈沖刺激，因其無創傷性的特點，已用于治療多種神經精神障礙，已逐漸應用于改善AD患者認知缺陷，甚至對兒童安全且耐受性良好[2-4]。本研究將AD患者隨機分為研究組（rTMS+多奈哌齊治療）和對照組（多奈哌齊治療），探討TMS對阿爾茨海默病患者認知功能及AD7c-NTP的影響。驗證TMS治療對認知的有效性，評估尿AD7c-NTP水平的變化與認知功能改變的相關性，以及進一步探索TMS改善認知功能的可能機制，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究納入2019年3-10月在福州神經精神病防治院住院和門診治療的AD患者40例。納入標準：（1）符合國際疾病分類第10版（ICD-10）的AD診斷標準;（2）年齡60～80歲。排除標準：（1）以下原因引起的癡呆：其他能導致認知功能進行性減退的中樞神經系統疾病;已知能導致癡呆的系統性疾病;外源性物質（包括藥物）所致的癡呆。（2）有嚴重心臟病及植入心臟起搏器、心臟血管放置支架術、顱內壓增高、腦卒中急性期等情況。（3）導致尿AD7c-NPT影響代謝的疾病：各嚴重內臟疾病。（4）有癲癇發作史及磁過敏史。按照隨機分組原則分為研究組和對照組，每組20例。兩組患者性別、年齡、癡呆程度、婚姻狀況、受教育年限等基線資料差異無統計學意義（P>0.05），見表1。所有研究對象或監護人都對研究內容知情并簽署同意書。本研究方案獲得福州神經精神病防治院醫學倫理委員會的批準。

1.2 方法

研究組予重復經顱磁刺激（rTMS）+多奈哌齊治療，于左右兩側前額葉背外側區（DLPFC）對應的頭皮投射處放置治療體。刺激頻率10 Hz，刺激強度為運動閾值的80%～120%，刺激時間3 s，刺激間歇時間20 s，重復35次，先左側后右側治療，5次/周，2～4周為一個療程。多奈哌齊治療（商品名：諾沖，公司：貴州圣濟堂制藥，國藥準字：H20040751，用量5～10 mg/d），根據患者耐受性及療效可調整用量，治療時間為6個月。對照組予以多奈哌齊治療，治療劑量、療程等同研究組。主治醫師在完成病例資料收集表后根據隨機分組進行相應治療。分別于基線及治療后第3、6個月末進行MoCA、ADAS-Cog量表評分評定及尿AD7c-NTP水平測定。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）AD評估量表-認知分量表（ADAS-Cog）：總分75分，分為單詞回憶、命名、指令、回憶測驗指令、注意力等項目。治療后，ADAS-Cog量表評分下降提示認知缺陷改善，評分增加則提示認知損害加重。（2）MoCA量表：總分30分，包括記憶力、注意力、命名、語言流暢性、定向力等內容，臨界值為26分，認為量表評分<26分提示存在認知功能損害。以上量表均于基線及治療后3個月、6個月時重復評定。（3）NTP實驗室檢測：于基線及治療后3個月、6個月留取中段晨尿。采用ELISA法檢測尿AD7c-NTP，嚴格按廠家提供試劑盒說明進行操作。

1.4 統計學處理

采用SPSS 17.0統計學軟件分析處理數據，計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗;非正態分布的計量資料，以[M（P25，P75）]表示，采用秩和檢驗做組間比較，正態分布的計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗。治療前后，組內各時點的認知量表評分、尿AD7c-NTP水平變化采用協方差分析。治療前后，尿AD7c-NTP水平變化與MoCA、ADAS-Cog量表評分之間的相關性，采用雙變量相關性分析。檢驗水準采用α=0.05（雙側），P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

兩組患者基線的MoCA量表、ADAS-Cog量表、尿AD7c-NTP差異無統計學意義（P>0.05）。治療前后，兩組患者組內認知量表、尿AD7c-NTP值在3個時點的變化有統計學意義，且每兩個時點差異均有統計學意義（P<0.05）。進行組間各時點比較，認知量表及尿NTP值在各時間差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。治療6個月后，MoCA量表、ADAS-Cog量表變化與尿AD7c-NTP變化相關（r=-0.449、0.355，P=0.004、0.025）。

2.2 兩組不良反應情況

兩組患者不良反應為輕度消化道不良反應，未見癲癇發作病例。研究組有2例患者出現頭暈、頭痛，但能自行緩解，且治療第3天后未再出現頭暈、頭痛等不適。

3 討論

對臨床期AD患者，目前主要以膽堿酯酶抑制劑（如多奈哌齊）等進行改善認知治療。但是，這些藥物療效有限，并不能改變AD的自然進程，而且副反應較多，常常不適合伴有合并癥的老年患者[4]。因此，有必要探索更多安全、有效的治療措施，如物理治療。rTMS已用于治療多種神經精神疾病，如抑郁癥、精神分裂癥、帕金森病、腦梗后認知障礙等[5-7]。高頻TMS（刺激頻率≥5 Hz）對大腦皮質產生興奮作用，低頻刺激（刺激頻率≤1 Hz）則抑制大腦皮質。Chou等[8]對AD患者前額葉背外側區進行rTMS治療發現，高頻TMS較低頻刺激對認知改善有較好的療效。AD7c-NTP是一種跨膜磷蛋白，在大腦神經元中表達，與神經細胞凋亡相關，與AD病程及嚴重程度相關密切，是AD的重要生物標志物，具有高特異性、靈敏度[9]。AD患者的腦脊髓液和尿液中均發現AD7c-NTP，兩者具有相同實驗室效應，且隨著病情的進展其含量逐漸升高[10]。

本研究結果顯示，治療前后，兩組AD患者MoCA評分均持續升高，ADAS-Cog量表、尿AD7c-NTP值均持續下降，提示兩組患者在治療后認知均得到改善，同時尿AD7c-NTP較治療前下降。兩組間比較時，研究組認知改善優于對照組，尿AD7c-NTP值下降速度與對照組比較有統計學意義（P<0.05）。由此可以認為TMS能改善AD患者的認知功能，這與近幾年Wang等[11-12]研究結果一致，最新綜述也認為TMS是改善老年認知功能缺陷的備選方案。TMS治療后，AD患者認知功能均能得到改善，且至少有持續6個月的治療效果，安全性較高。可以考慮將TMS治療作為改善AD患者認知功能的治療方式，以期為AD患者的治療提供更多的選擇。

治療后，MoCA量表、ADAS-Cog量表變化與尿AD7c-NTP變化相關，即治療后MoCA量表變化與尿AD7c-NTP呈負相關，ADAS-Cog量表變化與尿AD7c-NTP變化呈正相關。提示尿AD7c-NTP水平的變化與認知功能改變呈負相關，隨著認知功能改善而下降。rTMS治療后尿AD7c-NTP水平下降，認知改善，考慮可能經rTMS治療后調節大腦皮層神經元的膜電位、改變大腦突觸活動，影響大腦皮質的興奮性、連接性、可塑性，改善大腦血流供應及代謝等，使AD7c-NTP這一反應神經元變性的物質下降，認知得到改善。鑒于目前對患者認知的評估均通過量表測評進行，存在很多主觀因素，可考慮以尿AD7c-NTP改變作為客觀指標，作為認知改變的輔助檢測手段。

研究局限：本研究兩組患者樣本量較小，仍需進一步增加樣本量，且可延長隨訪時間，進一步探索TMS療效作用時間及機制。本研究中以輕中度AD患者為主，TMS對重度AD患者的療效仍需增加樣本量，以期有更加明確其對重度AD患者的療效。TMS治療部位、持續時間，是否能持續改善AD患者的認知，以及是否需要長療程治療以達到遠程效果仍需進一步探究。

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（收稿日期：2020-05-07） （本文編輯：張亮亮）