心房顫動的轉子機制與標測

秦牧 劉韜 劉旭

折返是心房顫動(房顫)維持的關鍵。利用目前最新的標測方法，在基礎和臨床研究模型中可識別出由螺旋波產生的折返活動——轉子。轉子作為房顫重要的驅動機制，現已被大量研究所證實。然而，轉子的特性和轉子消融的效果仍需進一步深入探討。為此，我們總結了轉子標測與消融相關的基礎和臨床研究，并對其發展歷史和現狀進行系統綜述。

1 房顫理論的演變和轉子概念的提出

1913年，Mines等[1]首次提出了基于解剖異常的折返激動機制，隨后Lewis[2]將這一理論整合為“折返引起的環形激動假說”(圖1A)，即由于折返環的大小和組織不應期的差異，圍繞解剖障礙的折返激動可引起心房撲動或顫動樣的電活動。1949年，Scherf等[3]發現在犬的右心耳心外膜面給予小劑量烏頭堿可產生局灶激動，進而誘發房速或房顫(圖1B)。1959年，Moe等[4]提出了多子波學說，即房顫的維持需要15～30個子波，并發表了經典的多子波計算機模型(圖1C)[5]。1985年，Allessie等[6]通過犬類在體研究發現，房顫的維持僅需4～6個子波。Wang等[7]發現應用ⅠC類抗心律失常藥物可以通過減少子波的數量抑制房顫。由此，多子波學說得到了廣泛認同[8-10]。然而，這些子波形成及維持的電生理機制并未得到詳盡闡明。1973年，Allessie等[11]發現兔的心房中存在不依賴解剖障礙的功能性折返，并提出了主導環學說(圖1D)，認為該折返不依賴解剖屏障，且波長越短、心房越大，同時存在的主導折返環越多，而這些折返環的穩定存在可以成為房顫維持的基礎。然而，后續基礎和臨床研究顯示，房顫電活動的抑制并不依賴于波長的縮短[12]。隨后，對功能性折返的進一步研究逐漸引出了螺旋波的概念(圖1E)。1990年，螺旋波于離體的羊心臟中首次被發現，且研究證實螺旋波在心室中快速移動可引起室顫[13-14]。然而，同步激動標測并未在離體羊房顫模型中發現穩定的螺旋樣激動；直到光學標測方法的引入，才使得研究者能更詳細地定義和描述螺旋波。1998年Gray等[15]首次通過光學標測記錄到了由組織傳導功能和不應期的異質性觸發的轉子樣螺旋波。

2 轉子的電生理機制

2.1 轉子的形態學特點

轉子作為“螺旋波發生器”，是一種在二維平面上做旋轉運動而形成的弧形“渦流”[16]。在形態上，螺旋波由弧形的波前(圖1E中的紅色實線，掃描前頁OSID碼可查閱彩圖)和波尾(圖1E中的紅色虛線)連接而成，其中，波前代表去極化的區域，持續向外傳導激動；波尾代表已完全去極化﹑正在恢復為靜息狀態的心肌細胞；波前和波尾之間的區域代表處于絕對不應期的心肌細胞。波前與波尾的連接部分是螺旋波的中心點(圖1E中的紅點)，所有的激動狀態(包括除極和復極)在此處匯集，使心肌細胞進入無法被激動的狀態，因此，這個連接點也被稱為相位奇點。在螺旋波圍繞相位奇點的旋轉運動中，相位奇點可進行不規則移動并形成相應的軌跡，被此軌跡包圍的區域即螺旋波的核心(圖1E中的藍圈)[17-18]。波前和波尾在在相位奇點處交匯、可激動間隙消失，且此處較短的動作電位時程和較慢的傳導速度使得折返能夠圍繞核心進行[12]。

隨著光學標測技術的發展，一些研究指出，在心房表面記錄到的螺旋波與在三維空間上延伸于心房壁全層的渦卷波之間存在關聯(圖1F)[19-21]。這種渦卷波的特點在于，當其旋轉時存在一條相對靜止的軸線(圖1F中的綠線)。該軸并不總是呈“I”形延伸于心肌內外膜表面，軸的張力和穩定性取決于心肌厚度、延展性和心肌重構(如離子重構和解剖重構)的異質性。軸線形態遵循“最小阻力”原則，可通過數學模型進行預測(圖2A)[20]。在離體房顫模型中，通過聯合心內膜和心外膜光學標測可觀察到具有L或U形軸的渦卷波(圖2B)[21]，其導致的心內外膜電活動的非一致性在二維平面上可表現為局灶激動或螺旋波。

2.2 轉子的電生理特點

在高密度光學標測和計算機數學模型中，轉子的特點包括波裂、游移和波長易變[22-23]。

2.2.1 波裂 波裂現象指轉子遇到解剖或功能屏障時，會分裂成兩個或多個子轉子。子轉子圍繞著兩個新的相位奇點進行反向旋轉[24]。大部分子轉子

A： 圍繞固定解剖障礙的折返導致顫動樣激動。B： 肺靜脈來源的異位灶驅動的房顫。C： 可能由左房后壁多子波驅動的房顫。D： 主導環折返，激動從處于功能不應期的核心擴布。E： 圍繞一可激動、但未被激動的核心(藍色)旋轉的螺旋波波前(紅色實線)。與核心(紅點)連接處的波前曲度最大，核心是波前與波尾(紅色虛線)匯聚的相位奇點。轉子的波長高度可變(黑色箭頭)，可激動間期通常不可預測。F： 圍繞旋狀軸(綠線)產生的三維渦卷波及其在心房心內膜和心外膜面的不同激動形式不能穩定存在，在與其他轉子或不應組織的碰撞中湮滅，其余相對穩定的子轉子可繼續產生新的子轉子。當波裂的速度超過或等于子轉子湮滅的速度時，房顫即可維持[25]。這一現象解釋了持續性房顫難以自行終止的原因。

A: 穩定狀態的渦卷波和軸；B：心內膜-心外膜聯合光學標測顯示的L或U形軸，以及心內膜-心外膜的折返突破分離形式[20-21]

2.2.2 游移 游移是指轉子相位奇點的運動范圍和運動方向存在不確定性。心肌離子通道分布的異質性很大程度上影響了其游移軌跡。一項研究[26]發現，轉子會向內向整流鉀通道(IK1)分布較少、心肌興奮性較低、不應期較長的區域游走。另外，在光學標測實驗中，亦能觀察到轉子通常錨定于心肌厚度和心肌纖維排列異質性顯著的區域[25-27]。因此，電學異質性促進了轉子的游移，而解剖異質性促進了轉子的錨定。

2.2.3 波長易變 轉子的波長即波前至波尾的距離，是可變的。在不同的離子通道狀態下，轉子的波長、核心區域和可激動間隙隨離子通道狀態的變化而變化。Nattel等[25]總結了離子通道改變對轉子波長的影響：鈉電流的減少會降低轉子擴布和旋轉的速度，減小波前曲率，增加核心區域面積﹑擴大游走范圍；IK1電流的增大會縮短轉子波長、核心區域面積和游走范圍。而IK1電流減少則會增加轉子波長、增大核心區域面積和游走范圍。因此，不同的離子通道狀態對轉子的波長和電生理特點有著不同的影響，導致轉子活動的復雜性和不確定性，給臨床轉子標測和識別帶來了巨大挑戰。

2.3 轉子的產生機制

1978年，Krinsky[28]首次提出了螺旋波在復雜結構中的機制(圖3A)：在不應期高度異質的心肌中，一對激動波在二維心肌組織中擴布，其偶聯間期與長不應期區域的不應期無限接近。不同區域不應期的差異導致波裂發生，波裂的邊緣進一步形成螺旋波。但是，這一數學模型對組織不應期和兩個激動波的偶聯間期的異質性匹配具有特殊要求，因而很難在房顫動物模型中復制。隨后，Davidenko等[29]與Cabo等[30]提出了螺旋波產生的“旋渦脫落理論”(圖3B)：在心肌組織中，由于細胞膜鈉通道的部分阻滯或高頻刺激，形成了邊緣銳利、無法被激動的障礙區，降低了電激動波擴布時的穩定性，從而形成旋渦波。它在視覺上類似于流體動力學中的旋渦波，是引起自發高頻心臟電活動的可能機制。它為心肌嚴重纖維化、鈉電流密度及可興奮性下降的病理狀態(如心肌梗死后的心室肌和持續性房顫的心房肌)下的螺旋波形成提供了理論和實驗基礎。

值得注意的是，在Krinsky[28]和Cabo等[30]的研究中，螺旋波的波前彎曲度(wavefront curvature，WC)會在波前到達處于不應期的區域或障礙的邊緣時陡然增加。該現象可用“源-匯關系”(source-sink relationship)解釋(圖3C)[12]：在興奮傳導過程中，波前所代表的去極化區域可被定義為“源”，波前前方處于靜息狀態的心肌可被定義為“匯”。當興奮在狹窄區域內傳導時，“源”和前方即將被興奮的“匯”處于較高匹配狀態，此時WC較小；而當波前在臨近較大待興奮區域時，波前前方的“匯”突然增大，而“源”并無明顯的變化，此時“源”與“匯”的匹配程度降低；為使興奮更容易向前擴布，WC因此增大，形成旋渦并脫落產生螺旋波。應用鈉通道阻滯劑可降低心肌細胞的興奮性，縮小“匯”區域，從而相對提高“源”與“匯”的匹配程度，阻礙WC的增大和“旋渦脫落”的形成。

A： 由于異質性產生的螺旋波。(a) 在不應期高度異質的心肌中，一對波前(紅色實線)在心肌中擴布，其偶聯間期與不應性較大區域(藍色虛線)的不應期無限接近；(b) 由于該區域的興奮性未恢復，波2只能沿此區域的邊緣擴布，無法侵入該區域；(c) 當波2離開不應性更高的區域時，邊緣的波前出現彎曲，隨后發生碰撞，形成相位奇點；(d) 不應性更長區域的興奮性恢復后，波2可侵入該區域并圍繞形成中的相位奇點旋轉。

此外，從螺旋波的二維形態上看，遠離核心的“源”與“匯”具有較高的匹配度，WC較小(圖3C中a處的波前)。與之相比，靠近核心的“源”與“匯”匹配度較低，WC較大(圖3C中b處的波前)[31]。當波前的“源-匯”失匹配達到極限，“源”不足以激動前方的“匯”，最終導致相位奇點的產生。因此，“水源-蓄水池”失匹配也被認為是螺旋波形成的關鍵機制[12]。

3 轉子的光學標測技術

光學標測技術的原理是基于波長相關的光-組織相互作用，包括光的散射、吸收、反射和熒光效應。光學標測技術主要使用電壓敏感的熒光染料作為標記物，利用熒光物質的發光強度反映跨細胞膜的電位變化，并通過光學檢測設備進行記錄。電壓敏感的熒光染料通常是鈣螯合劑。心肌細胞被熒光染料標記后，細胞內的鈣離子與熒光染料結合，通過光學檢測設備可即時檢測細胞內鈣離子濃度的變化，從而反映心肌細胞的去極化和復極化過程。計算機處理技術可即時分析不同區域心肌組織的去極化和復極化，從而能幫助研究者更直觀地感知隨時間變化的心肌組織的電活動過程，因此光學標測技術非常適合動態觀察轉子[32]。

光學標測技術最早于1973年被用于記錄神經細胞的動作電位[33]。Salama等[34]于1976年首次運用該技術記錄到了心肌細胞的電活動。隨后在20世紀90年代，Gray等[14]運用光學標測技術首次在心室顫動模型中記錄到螺旋波。1998年，該研究組在綿羊心臟的房顫模型中發現了轉子，并指出轉子具有時空周期性，其產生基于心肌組織傳導的異質性和不應期[15]。隨著光學技術的發展，研究者通過聯合應用心內膜和心外膜光學標測法，發現綿羊心臟中轉子活動在心內外膜面的心肌中具有一致或非一致性特點[19-21]，且存在不同的心內外膜激動模式，如多個離心突破激動﹑波裂和短時折返。這提示在整個三維心肌中轉子活動的透壁傳播與房顫穩定性的增加有關。2017年，Csepe等[35]對人離體心臟進行心內外膜光學標測，指出動作電位在透壁傳播過程中存在延遲，在心內膜面標測到的多種轉子表現形式可以反映轉子的三維結構。在二維的心內膜面上，轉子可表現為螺旋狀折返、穩定局灶、突破點以及空間上不穩定的突破點。后三種標測結果主要取決于轉子的三維結構。因此，轉子具有復雜的時空結構，在進行心內膜標測時需要注意各種不同轉子的形態表現。

4 轉子的臨床標測方法

目前，轉子的臨床標測基本分為兩類：全景式標測與局部高精密度標測。后者包括相位相似度標測、離散度標測以及主頻標測(圖4)。不同標測方法的房顫終止率相差較大(圖5)。

4.1 全景式標測

2012年Narayan等[36]首次在CONFIRM研究中證實了轉子標測及消融的臨床有效性。該研究通過64極網籃狀電極記錄心內膜單極電位，并利用軟件進行相位分析，識別轉子活動區域，從而指導消融(圖4A)。對101例房顫患者進行轉子標測的結果顯示，97%的患者存在轉子，每例平均有(2.1±1.0)個轉子。通過轉子消融可使86%的房顫達到術中終止或發作間隔延長。經過平均273 d的隨訪，82.4%的患者仍然維持竇性心律。但該結果難以被其他中心復制(圖5)。一項Meta分析顯示，肺靜脈隔離聯合網籃電極引導的轉子消融并不優于單純的肺靜脈隔離[37]。上述研究結果相矛盾，原因在于，籃網電極的間距過大，難以完整覆蓋整個心內膜[38]。一項計算機模擬研究發現籃網電極僅有63.1%的電極間距小于識別轉子所需的最小分辨率[39]，而一些局部高密度標測導管(AFocusⅡ和PentaRay)則具有小于標測所需最小分辨率(11.9 mm)的電極間距，說明這些導管理論上具有更小的標測誤差。

此外，另一種全景式非侵入電生理成像技術也被運用到了臨床的轉子標測[40-43]中。如圖4B所示，運用體外心臟三維標測系統(美敦力公司ECVUE System)，房顫患者穿戴252電極標測背心，在48 h內接受CT掃描來獲取心房解剖結構，并和252個電極的三維空間關系進行匹配[44]。通過分析每例患者積累的體表單極信號圖像來確定主動驅動區域和被動傳播區域。在這項研究中，通過轉子消融達到的房顫終止率為70%，1年的隨訪成功率高達85%。然而，該系統亦存在一些局限：① 由于該系統基于心外膜遠場單極信號標測，心房信號質量的穩定性較差，且難以區分微折返與局灶激動；② 該系統難以區分解剖上重疊區域產生的信號，如冠狀竇和房間隔，因而會產生標測誤差。所以，盡管該系統是一種高分辨率的全景標測手段，但由于存在上述這些固有缺陷，在房顫轉子標測中存在一定的假陽性率。

4.2 局部高精密度標測

2016年Lin等[45]通過AFocus Ⅱ導管對心內膜信號進行了相位分析，并通過計算相似度指數對轉子進行標測。該方法通過計算機系統過濾掉采集信號中的干擾信號和遠場電位，再根據局部電圖在空間和時間上的一致性，計算其相似性指數。隨后在相似性指數較高的區域對轉子的波前進行模擬(圖4C)。該項研究顯示平均每例患者有(2.6±0.89)個高相似度區域，房顫即刻終止率為68%，高于行碎裂電位消融組(27%)，長期隨訪成功率達83%。該標測方法的優勢在于通過比較局部信號和信號相位變換的相似度，在理論上可更精確地識別轉子的波前。

A:利用放置于左右心房的網籃電極進行心內膜全景標測；B:通過體外心臟三維標測系統進行非侵入性全景成像；C:利用AFocus Ⅱ導管獲得的雙極信號進行相位相似度標測，并對信號進行相位分析，通過計算相似性指數標測轉子；D:利用PentaRay導管進行時空離散度標測，識別房顫轉子活動區域；E:利用PentaRay導管進行高頻和離散度電圖指導下的標測，整個心房中轉子區域離散電位頻率最高，且不含碎裂電位的區域;F:利用主導頻率標測對全心房進行高精度標測，識別主導頻率較高的局部，并將該處定義為房顫轉子

圖5 不同標測方法指導下轉子消融的房顫終止率

2017年，Seitz等[46]應用PentaRay導管成功識別轉子活動區域。這種標測方法的理論基礎如下：當PentaRay導管放置于轉子中心時，其電極分支可以記錄到轉子波前的順序激動，即不同步的雙極電位或“離散度電圖”；當導管移動至遠離轉子中心的區域時，電位的離散即消失。然而，這項研究將碎裂電位也納入離散度分析中，具有或不具有碎裂電位的區域均為消融靶點(圖4D)。該方法術中房顫終止率較高，但是需要對大面積的心房離散度區域(15.8%～29%的心房表面積)進行廣泛消融，且不隔離肺靜脈。部分消融靶點散布在肺靜脈前庭周圍，并且其造成的醫源性房性心動過速不容忽視。我們的系列研究[47-48]顯示，高頻離散度電圖指導的轉子消融可使持續性房顫術中終止率達到60%左右(圖4E)，1年成功率較傳統術式提高20%以上。值得注意的是，該方法相較于Seitz等[46]的方法消融面積減少了4.3%～13.3%，提示絕大部分的碎裂電位尤其是連續電位是因轉子邊緣的破碎而產生的副產物。近年來，基于多電極導管轉子標測的研究逐漸增多，例如主頻標測(圖4F)以及STAR標測方法[49-51]，這類方式也是尋找具有局部電位傳導順序的區域進行消融，與離散度標測思路有著異曲同工之處。盡管局部高密度標測無法提供整個心房的全景圖像，但可通過采集局部電位的詳細信息，將特征性的轉子電位從復雜的房顫電活動中甄別出來，其識別敏感性應高于全景標測。

5 小結與展望

對房顫機制的研究逐漸揭示了轉子復雜的特性和三維結構，轉子在房顫基質的發生和發展過程中扮演了極為重要的角色。然而，現有研究方法的局限性和轉子機制的復雜性使得基礎和臨床研究很難達到相得益彰的效果。在標測方法上，雖然全景標測和局部高密度標測各有優劣，但毋庸置疑的是，轉子消融比傳統消融方法具有更高的房顫終止率和長期成功率。今后需要開展進一步的理論和技術研究來改善現有標測方法的局限性，并且將基礎和臨床研究成果轉化到房顫患者的治療之中。