TEG聯(lián)合血漿D-Dimer、FIB檢測(cè)在惡性腫瘤患者預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用探析

黃冬連

【摘要】 目的：探析血栓彈力圖（TEG）聯(lián)合血漿D-二聚體（D-Dimer，D-D）、纖維蛋白原（FIB）檢測(cè)在惡性腫瘤患者預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用效果。方法：回顧性分析2018年11月-2019年11月入住筆者所在醫(yī)院的102例惡性腫瘤患者的臨床資料，根據(jù)治療后患者預(yù)后情況分為腫瘤復(fù)發(fā)組42例和腫瘤緩解組60例。比較兩組TEG參數(shù)[凝血反應(yīng)時(shí)間（R值）、血凝塊形成時(shí)間（K值）、凝血形成速率（Angle角）、最大振幅（MA值）、凝血綜合指數(shù)（CI值）]及D-D、FIB水平差異，以受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)估上述指標(biāo)單獨(dú)應(yīng)用及聯(lián)合應(yīng)用對(duì)兩組患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果：腫瘤緩解組R值、K值均高于腫瘤復(fù)發(fā)組，Angel角、MA值、CI值均低于腫瘤復(fù)發(fā)組，D-D、FIB水平均低于腫瘤復(fù)發(fā)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。TEG（CI值）、D-D、FIB預(yù)測(cè)患者預(yù)后ROC曲線下面積（AUC）分別為0.914、0.948、0.750，靈敏度為84.13%、87.18%、95.24%，特異度為84.62%、90.48%、61.54%，截?cái)嘀禐?.63、0.94 mg/L、4.22 g/L;三者聯(lián)合預(yù)測(cè)患者預(yù)后AUC為0.993，靈敏度為95.24%、特異度為97.44%，聯(lián)合預(yù)測(cè)AUC均高于單獨(dú)預(yù)測(cè)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：TEG聯(lián)合D-D、FIB對(duì)惡性腫瘤患者預(yù)后有較高預(yù)測(cè)價(jià)值，對(duì)三種指標(biāo)進(jìn)行有效檢測(cè)，有助于科學(xué)評(píng)估患者生存狀態(tài)，為治療提供一定參考依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 血栓彈力圖 血漿D-二聚體 纖維蛋白原 惡性腫瘤

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.25.027 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2020）25-00-03

[Abstract] Objective： To explore the application effects of thromboelastography （TEG） combined with plasma D-dimer （D-D） and fibrinogen （FIB） detection in the prognosis evaluation of patients with malignant tumors. Method： The clinical data of 102 patients with malignant tumors admitted to our hospital from November 2018 to November 2019 were retrospectively analyzed. According to the prognosis of patients after treatment， they were divided into the tumor recurrence group （42 cases） and the tumor remission group （60 cases）. The TEG parameters [coagulation reaction time （R value）， blood clot formation time （K value）， blood coagulation rate （Angle angle）， maximum amplitude （MA value）， coagulation comprehensive index （CI value）]and levels of D-D and FIB were compared between the two groups. The receiver operating characteristic （ROC） curve was used to evaluate the predictive value of the above indicators alone or in combination on prognosis of the two groups. Result： The R value and K value in the tumor remission group were higher than those in the tumor recurrence group， and the Angel angle， MA value and CI value were lower than those in the tumor recurrence group， and the levels of D-D and FIB were lower than those in the tumor recurrence group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The areas under the ROC curve （AUC） of TEG （CI value）， D-D， and FIB in predicting the prognosis of patients were 0.914， 0.948， and 0.750， and the sensitivities were 84.13%， 87.18%， and 95.24%， and the specificities were 84.62%， 90.48%， and 61.54%， and the cutoff values were 1.63， 0.94 mg/L， and 4.22 g/L. The AUC， sensitivity and specificity of combination of the three were 0.993， 95.24%， and 97.44%. The AUC of combined prediction was significantly greater than those of single prediction， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： TEG combined with D-D and FIB has a high predictive value on prognosis of patients with malignant tumors. The effective detection of the three indicators can help scientifically assess the survival status of patients and provide a certain reference for treatment.

[Key words] Thromboelastography Plasma D-dimer Fibrinogen Malignant tumors

First-authors address： Longyan Peoples Hospital， Longyan 364000， China

腫瘤細(xì)胞的惡性增殖、侵襲與轉(zhuǎn)移促進(jìn)了惡性腫瘤疾病進(jìn)展，增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，其進(jìn)展、轉(zhuǎn)移與血液高凝、纖溶亢進(jìn)狀態(tài)密切相關(guān)，血液高凝會(huì)引起靜脈血栓栓塞癥（VTE）等嚴(yán)重并發(fā)癥，改善血液高凝狀態(tài)已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)防治惡性腫瘤的共識(shí)[1]。纖維蛋白原（FIB）、血漿D-二聚體（D-D）等常規(guī)凝血檢測(cè)是醫(yī)院評(píng)估患者凝血狀態(tài)的有效手段，F(xiàn)IB是肝臟合成分泌的一種凝血蛋白，通過(guò)與凝血酶、促凝血酶、血小板等相互作用使血液稠度增加，形成血栓[2]。D-D是纖維蛋白經(jīng)纖溶酶水解后的產(chǎn)物，D-D增加提示凝血酶生成增多和繼發(fā)性纖溶系統(tǒng)活化，發(fā)生纖溶亢進(jìn)[3]。血栓彈力圖（TEG）能短時(shí)間內(nèi)動(dòng)態(tài)記錄血管內(nèi)凝血啟動(dòng)、血凝塊出現(xiàn)到纖溶的整個(gè)過(guò)程，全面評(píng)估凝血因子與血小板功能[4]。本研究通過(guò)TEG聯(lián)合D-D、FIB檢測(cè)評(píng)估惡性腫瘤患者預(yù)后，現(xiàn)將取得成果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對(duì)2018年11月-2019年11月入住筆者所在醫(yī)院的102例惡性腫瘤患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《UICC臨床腫瘤學(xué)手冊(cè)》惡性腫瘤相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并凝血功能障礙、免疫系統(tǒng)缺陷或嚴(yán)重器質(zhì)性疾病;（2）臨床資料不完整。根據(jù)治療后患者預(yù)后情況分為腫瘤復(fù)發(fā)組42例和腫瘤緩解組60例。腫瘤復(fù)發(fā)組男25例，女17例;年齡37～72歲，平均（55.42±8.17）歲;腫瘤類型：肺癌15例，食管癌10例，胃癌7例，腸癌5例，淋巴癌3例，白血病1例，骨髓瘤1例。腫瘤緩解組男36例，女24例;年齡39～73歲，平均（56.53±8.07）歲;腫瘤類型：肺癌20例，食管癌15例，胃癌11例，腸癌7例，淋巴癌4例，白血病1例，骨髓瘤2例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

TEG檢測(cè)采用黏度法：清晨采集患者空腹靜脈血2～3 ml枸櫞酸鈉抗凝，靜置0.5 h后使用TEG儀（美國(guó)Haemoscope公司，型號(hào)Hemostasis Analyzer Model 5000）及其配套試劑、軟件系統(tǒng)進(jìn)行檢測(cè)。取一支試管倒入適量高嶺土，將1 ml枸櫞酸鈉抗凝的全血置于試管中，混勻后靜置5 min。在普通反應(yīng)杯中加入0.2 mol/L氯化鈣20 μl置于TEG儀杯架上，吸取340 μl與高嶺土混勻的全血倒入普通反應(yīng)杯，啟動(dòng)TEG儀進(jìn)行檢測(cè)。TEG參數(shù)包括凝血反應(yīng)時(shí)間（R值）、血凝塊形成時(shí)間（K值）、凝血形成速率（Angel角）、最大振幅（MA值）、凝血綜合指數(shù)（CI值）。D-D檢測(cè)采用免疫比濁法，F(xiàn)IB檢測(cè)采用閾值法。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組TEG參數(shù)（R值、K值、Angle角、MA值、CI值）及D-D、FIB水平差異，以受試者工作特征（ROC）曲線分析評(píng)估上述指標(biāo)單獨(dú)應(yīng)用及聯(lián)合應(yīng)用對(duì)兩組患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。聯(lián)合預(yù)測(cè)診斷標(biāo)準(zhǔn)：TEG CI正常參考值為-3～3，D-D正常參考值為0～0.55 mg/L，F(xiàn)IB正常參考值為2.00～4.00 g/L，若患者三項(xiàng)指標(biāo)中任意一項(xiàng)超出正常參考值，則提示有惡性腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

通過(guò)SPSS 19.0對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，ROC曲線采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件Medcalc 18.2繪制，曲線下面積（AUC）比較采用DeLong檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組TEG參數(shù)、D-D、FIB水平比較

腫瘤緩解組TEG R值、K值均高于腫瘤復(fù)發(fā)組，TEG Angel角、MA值、CI值均低于腫瘤復(fù)發(fā)組，D-D、FIB水平明顯低于腫瘤復(fù)發(fā)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 TEG參數(shù)、D-D、FIB水平預(yù)測(cè)患者預(yù)后ROC曲線分析

TEG（CI值）、D-D、FIB預(yù)測(cè)患者預(yù)后AUC分別為0.914、0.948、0.750，靈敏度為84.13%、87.18%、95.24%，特異度為84.62%、90.48%、61.54%，截?cái)嘀禐?.63、0.94 mg/L、4.22g/L。三者聯(lián)合預(yù)測(cè)患者預(yù)后AUC為0.993，靈敏度為95.24%、特異度為97.44%，聯(lián)合預(yù)測(cè)AUC均高于TEG（CI值）、D-D、FIB預(yù)測(cè)AUC，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)圖1、表2。

3 討論

血液高凝狀態(tài)是由血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板及凝血、纖溶系統(tǒng)病變引起的血液病理狀態(tài)，主要表現(xiàn)為血液凝固性增高、凝血指標(biāo)異常、血流動(dòng)力學(xué)改變、微循環(huán)障礙等[6]。腫瘤細(xì)胞可分泌促凝血蛋白、纖維蛋白溶解蛋白及炎性細(xì)胞因子并與內(nèi)皮細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、血小板相互作用，打破機(jī)體凝血與纖溶系統(tǒng)平衡，使血液處于高凝狀態(tài)。同時(shí)血液高凝狀態(tài)有利于腫瘤細(xì)胞增生和轉(zhuǎn)移，降低免疫系統(tǒng)活性，化療藥物也難以深入瘤體發(fā)揮藥理作用[7]。

D-D是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子交聯(lián)和纖溶酶水解作用產(chǎn)生的最小降解產(chǎn)物片段，可作為反映機(jī)體凝血狀態(tài)及纖溶活化亢進(jìn)的分子標(biāo)志物之一[8]。王麗麗等[9]研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤患者血漿D-D水平明顯升高，且與惡性腫瘤臨床分期和血栓風(fēng)險(xiǎn)相關(guān);血漿D-D水平檢測(cè)對(duì)預(yù)防惡性腫瘤患者VTE發(fā)生有重要參考意義。FIB是肝臟合成的重要凝血蛋白，F(xiàn)IB增加會(huì)引起血黏度升高，凝血因子活性增強(qiáng)，血小板激活，抗凝劑纖溶活性降低，從而加速血栓形成。胡書生等[10]試驗(yàn)得出，發(fā)生深靜脈血栓（DVT）的惡性腫瘤患者D-D和FIB水平顯著升高，兩者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)腫瘤患者DVT早期診斷有重要診斷價(jià)值。本研究得出，治療后腫瘤緩解患者血漿D-D、FIB水平均明顯低于治療后腫瘤復(fù)發(fā)患者;D-D、FIB水平預(yù)測(cè)患者預(yù)后ROC曲線AUC分別為0.948、0.750，靈敏度為87.18%、95.24%，特異度為90.48%、61.54%，并提示D-D水平>0.94 mg/L、FIB水平>4.22 g/L的患者腫瘤復(fù)發(fā)率顯著升高。這表明D-D、FIB水平預(yù)測(cè)惡性腫瘤患者預(yù)后效果良好，有助于惡性腫瘤早期篩查。

TEG可反映血液凝固的動(dòng)態(tài)過(guò)程，其中R值指第一個(gè)血凝塊出現(xiàn)所需時(shí)間，可反映凝血因子質(zhì)量，R值減小提示凝血因子活性強(qiáng)，有發(fā)生血栓風(fēng)險(xiǎn);K值指血凝塊達(dá)到一定強(qiáng)度所需時(shí)間，Angel角為曲線切線和水平線的最大角度，K值增加、Angel角減小提示FIB水平低下;MA值指FIB與PLT共同產(chǎn)生的血凝塊的最大強(qiáng)度，主要與血小板數(shù)量、質(zhì)量和功能相關(guān)，反映血小板功能亢進(jìn);CI值反映體內(nèi)凝血功能的綜合情況[11]。本研究結(jié)果得出，腫瘤緩解組R值、K值均高于腫瘤復(fù)發(fā)組，Angel角、MA值、CI值均低于腫瘤復(fù)發(fā)組;TEG（CI值）預(yù)測(cè)患者預(yù)后ROC曲線AUC為0.914，靈敏度為84.13%、特異度為84.62%，并提示CI值大于1.63的患者腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。這與杜秀娟等[12]研究結(jié)果有類似之處，提示惡性腫瘤患者經(jīng)過(guò)放、化療等治療后，病情可得到一定緩解，血液高凝狀態(tài)相應(yīng)改善，血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低。本研究還通過(guò)TEG聯(lián)合D-D、FIB預(yù)測(cè)患者預(yù)后情況，結(jié)果得出，三者聯(lián)合預(yù)測(cè)患者預(yù)后AUC為0.993，靈敏度為97.44%、特異度為93.65%，這表明三者聯(lián)合應(yīng)用較三種指標(biāo)單獨(dú)應(yīng)用對(duì)腫瘤患者預(yù)后具有更高預(yù)測(cè)價(jià)值。究其原因，D-D、FIB檢測(cè)易受多種外界因素作用，存在一定誤差;而TEG檢測(cè)在臨床應(yīng)用中尚未廣泛展開(kāi)，檢驗(yàn)技術(shù)和檢驗(yàn)效能有待完善，其檢驗(yàn)結(jié)果與常規(guī)凝血試驗(yàn)結(jié)果的相關(guān)性仍需進(jìn)一步分析對(duì)比，因此，對(duì)三種指標(biāo)進(jìn)行綜合動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)能夠更加全面、真實(shí)反映腫瘤患者凝血狀態(tài)，更加有效預(yù)測(cè)患者預(yù)后。

綜上所述，采用TEG、D-D、FIB指標(biāo)預(yù)測(cè)惡性腫瘤患者預(yù)后均可能取得良好效果，三者聯(lián)合使用預(yù)測(cè)效能更佳，準(zhǔn)確率更高，更值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2020-07-16） （本文編輯：馬竹君）